La exposición a un ambiente enriquecido durante la gestación y lactancia altera la homeostasis energética de las crías

El enriquecimiento ambiental (EA) es un paradigma de plasticidad dependiente de la experiencia (PDE) que ha sido ampliamente utilizado para incrementar la plasticidad neuronal. Se ha demostrado que el EA es capaz de inducir cambios en la expresión de genes relacionados con el peso corporal cuando es...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Ojeda Provoste, Patricia Alejandra
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2018
País:Chile
OAI Identifier:oai:repositorio.anid.cl:10533/232875
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/10533/232875
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Ciencias Naturales
Otras Ciencias Naturales
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description El enriquecimiento ambiental (EA) es un paradigma de plasticidad dependiente de la experiencia (PDE) que ha sido ampliamente utilizado para incrementar la plasticidad neuronal. Se ha demostrado que el EA es capaz de inducir cambios en la expresión de genes relacionados con el peso corporal cuando es administrado después del momento del destete. Sin embargo, poco se conoce sobre los efectos de este modelo de PDE cuando es administrado durante el desarrollo temprano, un periodo de ventana critica para cambios epigenéticos asociados al ambiente materno. El propósito de este trabajo fue determinar las consecuencias fisiológicas y moleculares sobre el fenotipo de la homeostasis energética en las crías de ratones expuestos al EA durante la gestación y lactancia. Para lograr este propósito, se establecieron apareos de ratones C57/B6 expuestos a un EA o control hasta el destete y luego de este periodo, los machos nacidos de cada condición fueron habituados en jaulas estándar. Nuestros resultados muestran que, al momento del destete, los ratones que fueron expuestos al EA exhibieron igual peso corporal, pero los depósitos de tejido adiposo epididimal estaban disminuidos. Además, estos ratones tenían la actividad locomotora incrementada y menores niveles de glucosa en estado alimentado y en ayunas. Más aún, ratones juveniles expuestos al EA durante gestación y lactancia presentaron una mejor sensibilidad a glucosa e insulina, incluso semanas después del destete. Adicionalmente, a las siete semanas de edad, los ratones que fueron expuestos previamente al EA mostraron una reducción en el consumo de alimento. Para determinar los cambios moleculares subyacentes a este fenotipo, evaluamos la expresión de genes asociados a la homeostasis energética en el hipotálamo y en el tejido adiposo. Encontramos que la exposición al enriquecimiento ambiental durante la gestación y lactancia cambia el patrón de expresión génica. Para comprobar si estos cambios estaban asociados a modificaciones en la metilación del ADN, se evaluó la metilación del promotor de Pomc y la expresión proteica de ADN metil transferasas. Se observó que la expresión alterada de Pomc esta asociada a cambios en el patrón de metilación del propio gen. Sin embargo, encontramos que los niveles hipotalámicos de Dnmt3b fueron menores en los ratones que tuvieron expuestos a EA durante gestación y lactancia. En conjunto, nuestros hallazgos sugieren que un paradigma PDE aplicado durante esta etapa modula el fenotipo metabólico a través de modificaciones epigenéticas vinculando el ambiente al fenotipo.
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Más aún, ratones juveniles expuestos al EA durante gestación y lactancia presentaron una mejor sensibilidad a glucosa e insulina, incluso semanas después del destete. Adicionalmente, a las siete semanas de edad, los ratones que fueron expuestos previamente al EA mostraron una reducción en el consumo de alimento. Para determinar los cambios moleculares subyacentes a este fenotipo, evaluamos la expresión de genes asociados a la homeostasis energética en el hipotálamo y en el tejido adiposo. Encontramos que la exposición al enriquecimiento ambiental durante la gestación y lactancia cambia el patrón de expresión génica. Para comprobar si estos cambios estaban asociados a modificaciones en la metilación del ADN, se evaluó la metilación del promotor de Pomc y la expresión proteica de ADN metil transferasas. Se observó que la expresión alterada de Pomc esta asociada a cambios en el patrón de metilación del propio gen. Sin embargo, encontramos que los niveles hipotalámicos de Dnmt3b fueron menores en los ratones que tuvieron expuestos a EA durante gestación y lactancia. En conjunto, nuestros hallazgos sugieren que un paradigma PDE aplicado durante esta etapa modula el fenotipo metabólico a través de modificaciones epigenéticas vinculando el ambiente al fenotipo.Environmental enrichment (EE) is an experience-dependent paradigm (EDP) widely used to increase neuronal plasticity. It has been demonstrated that EE is able to induce changes in the expression of body weight-related genes when its administrated at post weaning. However, little is known about the effect of this model of EDP when it is administrated during early development, a critical window of time for epigenetics changes associated to the maternal environment. The purpose of this work was to determine the physiological and molecular consequences on energy homeostasis phenotype in the offspring of mice exposed to an EE during pregnancy and lactation. To accomplish this purpose, C57/B6 mice breeding pairs exposed to either EE or control environment until weaning were established and after this period, male offspring from both conditions were housed in standard cages. Our results show that at weaning, mice that were exposed to an EE exhibit an equal body weight but diminished epididymal fat depots. Besides, these mice had an enhanced locomotor activity and lower glucose levels at both fed and fasting state. Even more, juvenile mice exposed to EE during pregnancy and lactation showed an improved glucose and insulin sensitivity, even weeks after weaning. Additionally, at seven weeks of age, mice that were exposed before to EE had a decreased food consumption. Then, to determine the molecular changes underlying this phenotype, we evaluated the expression of genes associated to energy homeostasis in the hypothalamus and adipose tissue. We found a differential gene expression pattern associated to this metabolic programming. To test if these changes were associated with DNA methylation modifications, Pomc promoter methylation and Dnmt protein expression were assessed. The altered expression of Pomc gene was associated to a modification of its promoter methylation pattern. Despite of this, Dnmt3b expression levels were lower in the hypothalamus of mice that had EE. Altogether, our findings suggest that an EDP paradigm applied during this stage modulates offspring metabolic phenotype through some epigenetic modifications joining environment to phenotype.PFCHA-BecasPFCHA-Becas21130196https://hdl.handle.net/10533/232875instname: Conicytreponame: Repositorio Digital RI2.0info:eu-repo/grantAgreement//21130196info:eu-repo/semantics/dataset/hdl.handle.net/10533/93488info:eu-repo/semantics/openAccessAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Chilehttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/cl/Ciencias NaturalesOtras Ciencias NaturalesLa exposición a un ambiente enriquecido durante la gestación y lactancia altera la homeostasis energética de las críasExposure to an enriched environment during gestation and lactation alter offspring energy homeostasisLa exposición a un ambiente enriquecido durante la gestación y lactancia altera la homeostasis energética de las críasexposure to an enriched environment during gestatión and lactatión alter offspring energy homeostasisTesis Doctoradoinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionTesisTesishttps://hdl.handle.net/10533/232875PFCHA-Becas17768224-41c1-4760-8843-bc5158e366a3virtual::60770-117768224-41c1-4760-8843-bc5158e366a3virtual::60770-1ORIGINALTESIS DOCTORADO 2018 PATRICIA OJEDA PROVOSTE.pdfTesis doctoral Patricia Ojeda Provosteapplication/pdf27982327https://repositorio.anid.cl/bitstreams/7328abe4-99f7-4037-9cca-c80a2882c77a/downloadc8ff44edbda37bddbf86a6a3813a753aMD51LICENSElicense.txttext/plain1779https://repositorio.anid.cl/bitstreams/c80ce79b-9ccb-4c62-97e5-f125b77adae6/download593a6e7305c66c56041a9f9e15a649c1MD52CC-LICENSElicense_rdfapplication/octet-stream1232https://repositorio.anid.cl/bitstreams/7a9db7f3-8662-4885-aecf-a1e677458105/downloadf97bcfdf58f3e17b5cec231112dab5b1MD53TEXTTESIS DOCTORADO 2018 PATRICIA OJEDA PROVOSTE.pdf.txtExtracted texttext/plain1823https://repositorio.anid.cl/bitstreams/dd0b6734-2d81-4bb6-b858-1530baeddb9f/downloadb4daec24edc8dd4bc9684ce912f34e64MD54THUMBNAILTESIS DOCTORADO 2018 PATRICIA OJEDA PROVOSTE.pdf.jpgIM Thumbnailimage/jpeg1785https://repositorio.anid.cl/bitstreams/4f26d3a6-f04e-4516-8d8a-d2a98585bdec/download38e9ead569cffeee196cd238ccf14769MD5510533/232875oai:repositorio.anid.cl:10533/2328752023-07-24 13:54:33.037http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/cl/info:eu-repo/semantics/openAccesshttps://repositorio.anid.clRepositorio ANIDaletelier@anid.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