Rol de α-SNAP en la homeostasis de la glucosa: consecuencias de la mutación M105I de α-SNAP en la secreción de insulina
La homeostasis de la glucosa es un mecanismo fisiológicamente balanceado que depende fundamentalmente de la secreción de insulina por parte de las células β pancreáticas y de la translocación de GLUT4 a la membrana plasmática. Ambos eventos de fusión de membranas son mediados por la familia de prote...
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| Tipo de documento: | tese |
| Estado: | Versão publicada |
| Data de publicação: | 2018 |
| País: | Chile |
| OAI Identifier: | oai:repositorio.anid.cl:10533/232936 |
| Acesso em linha: | https://hdl.handle.net/10533/232936 |
| Access Level: | Acceso aberto |
| Palavra-chave: | Ciencias Naturales Otras Ciencias Naturales |
| Resumo: | La homeostasis de la glucosa es un mecanismo fisiológicamente balanceado que depende fundamentalmente de la secreción de insulina por parte de las células β pancreáticas y de la translocación de GLUT4 a la membrana plasmática. Ambos eventos de fusión de membranas son mediados por la familia de proteínas SNAREs y la ausencia de proteínas de este complejo conlleva a la desregulación de la glicemia. α-SNAP es una proteína soluble involucrada en los eventos de fusión de membrana. Junto con NSF tienen como función principal la liberación de las proteínas SNAREs (función canónica de α-SNAP) para una nueva ronda de fusión, sin embargo, en los últimos años, se han descrito otras funciones independientes de su interacción con NSF (funciones no canónicas) que han cobrado importancia en diversos procesos celulares dentro de los cuales, destaca su participación como ATPasa de AMPK. Los antecedentes que vinculan a α-SNAP y a las proteínas SNARE con la secreción de insulina han sido obtenidos en modelos celulares o en ensayos in vitro, por lo que resulta interesante evaluar el rol de α-SNAP en la homeostasis de la glucosa in vivo. Desarrollamos esta investigación en el modelo de ratón hyh (hydrocephalus whit hop gait), que presenta una mutación puntual espontánea en el gen Napa que codifica para α-SNAP. Esta mutación genera hipomorfismo α-SNAP en cerebro y otros órganos. Con estos antecedentes, el presente trabajo de investigación propone que “la mutación M105I de α-SNAP provoca una reducción en la liberación de insulina en células β pancreáticas”. Para desarrollar esta hipótesis evaluamos el rol que tiene α-SNAP en la secreción de insulina in vitro, registramos parámetros fisiológicos del metabolismo de glucosa del modelo animal y establecimos las consecuencias de la mutación de α-SNAP en la arquitectura del tejido pancreático. Los resultados obtenidos a partir de esta tesis, señalan la existencia de hipomorfismo de α-SNAP a nivel pancreático, donde la mutación de esta proteína altera la función de las células β que se traduce en una menor liberación de insulina. A pesar de esta condición evaluada in vitro, nuestros datos señalan que los ratones hyh presentan un balance metabólico normal, a pesar de 13 mantener algunas diferencias en la dinámica del control de este equilibrio (TTGIP) y de presentar menores valores de insulinemias. Este efecto es una consecuencia de los resultados observados en morfometría pancreática, donde señalamos que la mutación M105I de α-SNAP genera una tendencia al aumento del volumen endocrino que está dado por un mayor número de islotes de Langerhans que a su vez, presentan una mayor cantidad de células endocrinas producido eventualmente por un mayor índice proliferativo de células endocrinas, que comienza marcadamente en estadíos perinatales El conjunto de resultados presentados en este trabajo de investigación, apoyan la hipótesis que la mutación M105I de α-SNAP disminuye la secreción de insulina desde las células β pancreáticas, sin embargo, no altera la homeostasis de la glucosa en animales mutantes hyh. Indudablemente esta investigación representan un aporte para conocer mejor los mecanismos celulares y moleculares que mantienen la homeostasis de la glucosa in vivo; situando a α-SNAP como una proteína multifuncional relevante en la fisiología de las células β pancreáticas, lo cual abre nuevas interrogantes que garantizan la proyección biomédica de este trabajo. |
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