Identificació dels factors genètics que determinen la variabilitat dels nivells de FVII a la població espanyola. Resultats del Projecte GAIT

[cat] La trombofilia és la tendència genètica al tromboembolisme venós. Amb la finalitat d'aprofundir en les bases genètiques de la trombofília hereditària, l'objectiu principal d'aquesta tesi és la identificació dels factors genètics que determinen la variabilitat dels nivells de FVI...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Sabater Lleal, Maria
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2006
País:España
Institución:Universidad de Barcelona
Repositorio:Dipòsit Digital de la UB
OAI Identifier:oai:diposit.ub.edu:2445/41891
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/2445/41891
http://www.tdx.cat/TDX-0115107-162640
http://hdl.handle.net/10803/1872
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Genètica mèdica
Malalties hematològiques
Trombosi
Hemostàsia
Glicoproteïnes
Medical genetics
Hematologic diseases
Thrombosis
Hemostasis
Glycoproteins
id ES_7b0bc4bcc8c721a307cc077db077e1fb
oai_identifier_str oai:diposit.ub.edu:2445/41891
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv Identificació dels factors genètics que determinen la variabilitat dels nivells de FVII a la població espanyola. Resultats del Projecte GAIT
title Identificació dels factors genètics que determinen la variabilitat dels nivells de FVII a la població espanyola. Resultats del Projecte GAIT
spellingShingle Identificació dels factors genètics que determinen la variabilitat dels nivells de FVII a la població espanyola. Resultats del Projecte GAIT
Sabater Lleal, Maria
Genètica mèdica
Malalties hematològiques
Trombosi
Hemostàsia
Glicoproteïnes
Medical genetics
Hematologic diseases
Thrombosis
Hemostasis
Glycoproteins
title_short Identificació dels factors genètics que determinen la variabilitat dels nivells de FVII a la població espanyola. Resultats del Projecte GAIT
title_full Identificació dels factors genètics que determinen la variabilitat dels nivells de FVII a la població espanyola. Resultats del Projecte GAIT
title_fullStr Identificació dels factors genètics que determinen la variabilitat dels nivells de FVII a la població espanyola. Resultats del Projecte GAIT
title_full_unstemmed Identificació dels factors genètics que determinen la variabilitat dels nivells de FVII a la població espanyola. Resultats del Projecte GAIT
title_sort Identificació dels factors genètics que determinen la variabilitat dels nivells de FVII a la població espanyola. Resultats del Projecte GAIT
dc.creator.none.fl_str_mv Sabater Lleal, Maria
author Sabater Lleal, Maria
author_facet Sabater Lleal, Maria
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Soria, José Manuel
Vilageliu i Arqués, Lluïsa
Universitat de Barcelona. Departament de Genètica
dc.subject.none.fl_str_mv Genètica mèdica
Malalties hematològiques
Trombosi
Hemostàsia
Glicoproteïnes
Medical genetics
Hematologic diseases
Thrombosis
Hemostasis
Glycoproteins
topic Genètica mèdica
Malalties hematològiques
Trombosi
Hemostàsia
Glicoproteïnes
Medical genetics
Hematologic diseases
Thrombosis
Hemostasis
Glycoproteins
description [cat] La trombofilia és la tendència genètica al tromboembolisme venós. Amb la finalitat d'aprofundir en les bases genètiques de la trombofília hereditària, l'objectiu principal d'aquesta tesi és la identificació dels factors genètics que determinen la variabilitat dels nivells de FVII a la població espanyola. En primer lloc, es va calcular l'heretabilitat dels nivells de FVII en un 53%, i mitjançant una anàlisi global del genoma es va localitzar el gen responsable de la variabilitat dels nivells de FVII en la zona 13q, just on es localitza el gen estructural del FVII (F7). Aquest resultat indica que els factors genètics que determinen la variabilitat de FVII en plasma es troben en el gen estructural. A continuació es va realitzar una anàlisi genètica exhaustiva i es van obtenir 49 posicions polimòrfiques al llarg del gen (F7), la majoria canvis d'una sola base (SNPs). A més, mitjançant una anàlisi de l'organització haplotípica de la variació en la seqüència del (F7), es va observar que existeixen tres clars llinatges d'haplotips que s'han mantingut paral·lelament en la població espanyola per selecció estabilitzadora, molt probablement per un avantatge dels individus heterozigots. L'anàlisi d'associació entre aquests llinatges i els nivells de FVII indica que un d'ells, caracteritzat pels al·lels [-670C, -630G, -402A] està associat a nivells elevats en la població, i un altre, caracteritzat pels al·lels [-2989A, -401T, -323ins10, -122C] està associat a nivells reduïts. Les anàlisis posteriors de transfecció in vitro amb els diferents al·lels utilitzant un sistema reporter GFP (Green Fluorescent Protein) van permetre determinar que les variants -323ins10 i -122C tenen un efecte reductor sobre els nivells de proteïna, i que la variant -402A provoca un augment significatiu dels nivells de FVII. Finalment, la nova variant -2989A incrementa també de forma molt significativa els nivells d'expressió. Aquests resultats es confirmen a més en un estudi cas-control amb pacients amb trombosi venosa profunda, així com en dues famílies amb deficiència de FVII. El disseny, l'estratègia i la metodologia emprades són un bon exemple de com localitzar i identificar loci implicats en caràcters complexes.
publishDate 2006
dc.date.none.fl_str_mv 2006
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv https://hdl.handle.net/2445/41891
http://www.tdx.cat/TDX-0115107-162640
http://hdl.handle.net/10803/1872
url https://hdl.handle.net/2445/41891
http://www.tdx.cat/TDX-0115107-162640
http://hdl.handle.net/10803/1872
dc.language.none.fl_str_mv Catalán
language_invalid_str_mv Catalán
dc.rights.none.fl_str_mv (c) Sabater Lleal, 2006
info:eu-repo/semantics/openAccess
rights_invalid_str_mv (c) Sabater Lleal, 2006
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.publisher.none.fl_str_mv Universitat de Barcelona
publisher.none.fl_str_mv Universitat de Barcelona
dc.source.none.fl_str_mv Tesis Doctorals - Departament - Genètica
reponame:Dipòsit Digital de la UB
instname:Universidad de Barcelona
instname_str Universidad de Barcelona
reponame_str Dipòsit Digital de la UB
collection Dipòsit Digital de la UB
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869411485189406720
spelling Identificació dels factors genètics que determinen la variabilitat dels nivells de FVII a la població espanyola. Resultats del Projecte GAITSabater Lleal, MariaGenètica mèdicaMalalties hematològiquesTrombosiHemostàsiaGlicoproteïnesMedical geneticsHematologic diseasesThrombosisHemostasisGlycoproteins[cat] La trombofilia és la tendència genètica al tromboembolisme venós. Amb la finalitat d'aprofundir en les bases genètiques de la trombofília hereditària, l'objectiu principal d'aquesta tesi és la identificació dels factors genètics que determinen la variabilitat dels nivells de FVII a la població espanyola. En primer lloc, es va calcular l'heretabilitat dels nivells de FVII en un 53%, i mitjançant una anàlisi global del genoma es va localitzar el gen responsable de la variabilitat dels nivells de FVII en la zona 13q, just on es localitza el gen estructural del FVII (F7). Aquest resultat indica que els factors genètics que determinen la variabilitat de FVII en plasma es troben en el gen estructural. A continuació es va realitzar una anàlisi genètica exhaustiva i es van obtenir 49 posicions polimòrfiques al llarg del gen (F7), la majoria canvis d'una sola base (SNPs). A més, mitjançant una anàlisi de l'organització haplotípica de la variació en la seqüència del (F7), es va observar que existeixen tres clars llinatges d'haplotips que s'han mantingut paral·lelament en la població espanyola per selecció estabilitzadora, molt probablement per un avantatge dels individus heterozigots. L'anàlisi d'associació entre aquests llinatges i els nivells de FVII indica que un d'ells, caracteritzat pels al·lels [-670C, -630G, -402A] està associat a nivells elevats en la població, i un altre, caracteritzat pels al·lels [-2989A, -401T, -323ins10, -122C] està associat a nivells reduïts. Les anàlisis posteriors de transfecció in vitro amb els diferents al·lels utilitzant un sistema reporter GFP (Green Fluorescent Protein) van permetre determinar que les variants -323ins10 i -122C tenen un efecte reductor sobre els nivells de proteïna, i que la variant -402A provoca un augment significatiu dels nivells de FVII. Finalment, la nova variant -2989A incrementa també de forma molt significativa els nivells d'expressió. Aquests resultats es confirmen a més en un estudi cas-control amb pacients amb trombosi venosa profunda, així com en dues famílies amb deficiència de FVII. El disseny, l'estratègia i la metodologia emprades són un bon exemple de com localitzar i identificar loci implicats en caràcters complexes.[eng] There is a definite genetic predisposition to venous thromboembolism. The levels of FVII in plasma has been clearly implicated in thrombophilia. The aim of this thesis was to identify and characterize the genetic factors that determine the variability of FVII plasma levels in the Spanish population. First, the heritability of FVII levels was calculated as 53%indicating a substantial genetic component. A Genome Wide Scan allowed the localization of the responsible gene on the long arm of chromosome 13, exactly where the FVII "(F7)" structural gene has been located. This indicates that the genetic factors that determine FVII variability are localized in the structural gene. Second, from an exhaustive genetic analysis, we obtained 49 polymorphisms (variants) in the "F7" gene. Further, by an analysis of sequence variations and haplotype organization, three main haplotype lineages were detected that have been maintained presumably by balanced selection, probably due to an advantage of heterozygous individuals. The association analysis among these lineages and the FVII levels indicates that one of these lineages, containing allelic variants [-670C, -630G, -402A] was associated with elevated FVII levels. Also, another lineage, containing allelic variants [-2989A, -401T, -323ins10, -122C] was associated with reduced levels of FVII. Posterior functional analyses of "in vitro" transfection of the different variants in a "reporter" system with GFP "(Green Fluorescent Protein)" showed that allelic variants -323ins10 i -122C significantly reduce expression levels while allelic variant -402A significantly increases them. The new allelic variant -2989A also increases expression levels significantly. Finally, these results have been confirmed in a case-control study with patients with deep venous thrombosis and in a study of two families with a FVII deficiency. The strategy and methodology of the present work are good examples of how to localize and identify genes implicated in complex human diseases.Universitat de BarcelonaSoria, José ManuelVilageliu i Arqués, LluïsaUniversitat de Barcelona. Departament de Genètica2006info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionapplication/pdfhttps://hdl.handle.net/2445/41891http://www.tdx.cat/TDX-0115107-162640http://hdl.handle.net/10803/1872Tesis Doctorals - Departament - Genèticareponame:Dipòsit Digital de la UBinstname:Universidad de BarcelonaCatalán(c) Sabater Lleal, 2006info:eu-repo/semantics/openAccessoai:diposit.ub.edu:2445/418912026-05-27T06:46:51Z
score 15,300719

Similares en LA Referencia