Identificació dels factors genètics que determinen la variabilitat dels nivells de FVII a la població espanyola. Resultats del Projecte GAIT
[cat] La trombofilia és la tendència genètica al tromboembolisme venós. Amb la finalitat d'aprofundir en les bases genètiques de la trombofília hereditària, l'objectiu principal d'aquesta tesi és la identificació dels factors genètics que determinen la variabilitat dels nivells de FVI...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2006 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de la UB |
| OAI Identifier: | oai:diposit.ub.edu:2445/41891 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/2445/41891 http://www.tdx.cat/TDX-0115107-162640 http://hdl.handle.net/10803/1872 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Genètica mèdica Malalties hematològiques Trombosi Hemostàsia Glicoproteïnes Medical genetics Hematologic diseases Thrombosis Hemostasis Glycoproteins |
| Sumario: | [cat] La trombofilia és la tendència genètica al tromboembolisme venós. Amb la finalitat d'aprofundir en les bases genètiques de la trombofília hereditària, l'objectiu principal d'aquesta tesi és la identificació dels factors genètics que determinen la variabilitat dels nivells de FVII a la població espanyola. En primer lloc, es va calcular l'heretabilitat dels nivells de FVII en un 53%, i mitjançant una anàlisi global del genoma es va localitzar el gen responsable de la variabilitat dels nivells de FVII en la zona 13q, just on es localitza el gen estructural del FVII (F7). Aquest resultat indica que els factors genètics que determinen la variabilitat de FVII en plasma es troben en el gen estructural. A continuació es va realitzar una anàlisi genètica exhaustiva i es van obtenir 49 posicions polimòrfiques al llarg del gen (F7), la majoria canvis d'una sola base (SNPs). A més, mitjançant una anàlisi de l'organització haplotípica de la variació en la seqüència del (F7), es va observar que existeixen tres clars llinatges d'haplotips que s'han mantingut paral·lelament en la població espanyola per selecció estabilitzadora, molt probablement per un avantatge dels individus heterozigots. L'anàlisi d'associació entre aquests llinatges i els nivells de FVII indica que un d'ells, caracteritzat pels al·lels [-670C, -630G, -402A] està associat a nivells elevats en la població, i un altre, caracteritzat pels al·lels [-2989A, -401T, -323ins10, -122C] està associat a nivells reduïts. Les anàlisis posteriors de transfecció in vitro amb els diferents al·lels utilitzant un sistema reporter GFP (Green Fluorescent Protein) van permetre determinar que les variants -323ins10 i -122C tenen un efecte reductor sobre els nivells de proteïna, i que la variant -402A provoca un augment significatiu dels nivells de FVII. Finalment, la nova variant -2989A incrementa també de forma molt significativa els nivells d'expressió. Aquests resultats es confirmen a més en un estudi cas-control amb pacients amb trombosi venosa profunda, així com en dues famílies amb deficiència de FVII. El disseny, l'estratègia i la metodologia emprades són un bon exemple de com localitzar i identificar loci implicats en caràcters complexes. |
|---|