Efecto de la inhibición dual de GSK-3 y PDE-7 en un modelo murino de esclerosis lateral amiotrófica
La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa en la que mueren progresivamente las neuronas motoras de la corteza cerebral y la médula, con la consiguiente atrofia de los músculos inervados por ellas. Si bien últimamente han aparecido distintos modelos animales para el...
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2016 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad Complutense de Madrid (UCM) |
| Repositorio: | Docta Complutense |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:docta.ucm.es:20.500.14352/26885 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/20.500.14352/26885 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | 616.832.522(043.2) Esclerosis lateral amiotrófica Amyotrophic lateral sclerosis Biología molecular (Biología) 2415 Biología Molecular |
| Sumario: | La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa en la que mueren progresivamente las neuronas motoras de la corteza cerebral y la médula, con la consiguiente atrofia de los músculos inervados por ellas. Si bien últimamente han aparecido distintos modelos animales para el estudio de la ELA, los ratones que sobre-expresan el gen SOD1 humano con la mutación G93A, son los más utilizados. Estos son los animales que empleamos en nuestro estudio, en el cual evaluamos un inhibidor dual de las enzimas GSK-3 y PDE-7 llamado VP1.15. La Glucógeno Sintetasa Kinasa -3 (GSK-3) es una serina-treonina kinasa con múltiples funciones celulares y neurofisiológicas. En el Sistema Nervioso Central, la isoforma más abundante corresponde a GSK-3 β, cuya actividad está regulada negativamente por fosforilación en la Ser9. Su sobre-expresión se asocia con la muerte neuronal, la hiperfosforilación en Tau y la retracción de las neuritas en cultivos de neuronas. Por eso es vista como partícipe de la patofisiología de las enfermedades neurodegenerativas. En particular, su aumento ha sido detectado en la médula de los pacientes con ELAe. La superfamilia de las Fosfodiesterasas (PDEs) comprende enzimas ubicuas con capacidad de metalofosfohidrolasas que hidrolizan AMPc y/o GMPc llevándolos a sus respectivos monofosfatos inactivos. PDE-7 es una PDE específica para AMPc. Su inhibición actúa como neuroprotectora en cultivos celulares y en modelos de infarto experimental, disminuye la activación inflamatoria y la supervivencia de precursores de oligodendrocitos en cultivos primarios de neuronas, reduce los síntomas clínicos en el modelo murino de encefalomielitis autoinmune y la alteración cognitiva en el modelo murino de Enfermedad de Alzheimer (EA). Los mecanismos regulatorios y de señalización celular modulados por GSK-3 y PDE-7, involucran a CREB, β-catenina y los niveles de AMPc, moléculas que serán estudiadas en profundidad en esta investigación... |
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