Paper de la proteïna ZAP-70 en la regulació de la interacció de la leucèmia limfàtica crònica amb el microambient

La Leucèmia Limfàtica Crònica (LLC) és una neoplàsia maligna caracteritzada per l’acumulació monoclonal i progressiva de limfòcits B madurs a la sang, moll de l’os i òrgans limfoides. És la leucèmia més comú al món occidental, afecta als adults i la seva incidència és major en edats avançades, essen...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Calpe Berdiel, Eva
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2013
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/145246
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/145246
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Leucèmia limfocítica crònica
Leucemia linfática crónica
Chronic lymphocytic leukemia
Ciències de la Salut
616
Descripción
Sumario:La Leucèmia Limfàtica Crònica (LLC) és una neoplàsia maligna caracteritzada per l’acumulació monoclonal i progressiva de limfòcits B madurs a la sang, moll de l’os i òrgans limfoides. És la leucèmia més comú al món occidental, afecta als adults i la seva incidència és major en edats avançades, essent més freqüent en homes. Malgrat els avenços en el coneixement de la patogenicitat, la LLC continua essent una malaltia incurable. La LLC és una malaltia clínicament molt heterogènia. Els pacients poden presentar una evolució molt ràpida de la malaltia o, per contra, tenir una esperança de vida normal. Un dels factors pronòstic independents que ajuda a determinar la probabilitat de progressió i la supervivència és la proteïna ZAP-70. Aquesta proteïna ha estat associada amb una major senyalització del BCR i a una major resposta a estímuls de supervivència i migració. Aquests estímuls provindrien d’ambients favorables com el present als ganglis limfàtics i al moll de l’os, localització preferent de les cèl•lules de LLC. Amb aquest coneixement, la present tesi va ésser plantejada amb l’objectiu d’estudiar els efectes de la proteïna ZAP-70 en la regulació de la interacció de les cèl•lules de LLC amb el microambient. El primer estudi es va iniciar amb la generació de dues línies cel•lulars que expressen la proteïna ZAP-70 de manera estable. La proteïna ZAP-70 va augmentar la senyalització de l’IgM-BCR, i no de l’IgD-BCR, mitjançant l'activació d’Akt i ERK1/2. L’activació constitutiva de ZAP-70, a la segona línia estable, va permetre observar que, per si sola, ZAP-70 és capaç de potenciar l’activació de la via de les MAPK. També es va observar que ZAP-70 pot retardar la internalització d’elements del BCR posterior a l’activació d’aquest, explicant la perllongada activitat senyalitzadora. L’estimulació del BCR en cèl•lules amb expressió de ZAP-70 va ésser capaç de modular diferencialment l'expressió de diferents receptors de quimioquines, destacant l’augment d’expressió de CCR7, el qual va resultar ésser depenent de l’activació d’ERK1/2. Nivells elevats d’aquest receptor van implicar major senyalització d’aquest, posterior a la lligació de la quimioquina CCL21, i major migració in vitro. Estudis amb mostres primàries de pacients amb LLC varen mostrar elevada expressió de CCR7 en cèl•lules amb alta expressió de ZAP-70, així com elevada capacitat de migració. El segon estudi es va plantejar amb l’objectiu d’observar, in vivo, la capacitat d'infiltració dels limfòcits B malignes amb expressió de ZAP-70 com a únic factor diferencial. Els ratolins inoculats amb limfòcits amb expressió de ZAP-70 no varen presentar diferències en supervivència respecte als ratolins controls però sí es va observar una major infiltració del moll de l’os. La principal quimioquina que regula el tràfic de limfòcits al moll de l’os és la CXCL12 i els nostres estudis varen confirmar in vitro que ZAP-70 provoca una major migració cel•lular a aquesta quimioquina. Aquest augment de migració no es dóna per un increment en els nivells del receptor CXCR4, sinó per una major senyalització d’aquest amb la lligació de la quimioquina. En conclusió, segons les nostres observacions, la proteïna ZAP-70 augmenta la senyalització del BCR i modula l'expressió d'alguns receptors de quimioquines com el CCR7. ZAP-70 augmenta la infiltració del moll de l’os per la cèl•lula B maligna, principalment per una major senyalització del receptor CXCR4 posteriorment a la seva estimulació. En pacients amb LLC, aquest mecanisme facilitaria l’accés de les cèl•lules malignes a rebre estímuls anti-apoptòtics i senyals de proliferació en un ambient favorable, com és el moll de l’os. En conseqüència, possibles teràpies inhibidores d’aquest tàndem CXCR4/CXCL12 podrien contribuir a la millora en el tractament d’aquesta malaltia.

Similares en LA Referencia