Regulació de la xarxa PKC/PI3K/Akt: Possible diana terapèutica per la leucèmia limfocítica crònica de cèl·lules B

[cat] Les cèl·lules de leucèmia limfocítica crònica (LLC) en sang perifèrica presenten una resistència anòmala a la inducció d'apoptosi, i reben senyals del microentorn cel·lular que afavoreixen la seva supervivència. En un gran percentatge de malalts no s'aconsegueix controlar la malaltia...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Frías Sanchez, Mercè de
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2010
País:España
Institución:Universidad de Barcelona
Repositorio:Dipòsit Digital de la UB
OAI Identifier:oai:diposit.ub.edu:2445/36637
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/2445/36637
http://www.tdx.cat/TDX-0114111-114712
http://hdl.handle.net/10803/1169
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Leucèmia limfocítica crònica
Apoptosi
Chronic lymphocytic leukemia
Apoptosis
Descripción
Sumario:[cat] Les cèl·lules de leucèmia limfocítica crònica (LLC) en sang perifèrica presenten una resistència anòmala a la inducció d'apoptosi, i reben senyals del microentorn cel·lular que afavoreixen la seva supervivència. En un gran percentatge de malalts no s'aconsegueix controlar la malaltia amb les teràpies convencionals, i en molts altres apareixen recaigudes i resistències al tractament, sobretot degudes a alteracions en la via de p53. A més, la majoria de tractaments no són selectius per les cèl·lules tumorals, provocant problemes d'immunosupressió. Per tant, és necessari identificar nous agents amb toxicitat selectiva per les cèl·lules B malignes, que utilitzin mecanismes d'acció diferents als coneguts i que sobrepassin la via de p53. En aquesta tesi doctoral ens vam plantejar estudiar una de les vies de supervivència més alterades en càncer, i que ja havia demostrat que jugava un paper en la supervivència de les cèl·lules de LLC. Així, l'objectiu d'aquesta tesi ha estat caracteritzar la xarxa de PKC/PI3K/Akt, i els efectes de la seva inhibició en les cèl·lules de LLC. En primer lloc, hem comprovat que existeixen dues vies de senyalització convergents en les cèl·lules de LLC. La primera, dependent de PI3K, present de manera basal en les cèl·lules de LLC i activada per factors de supervivència com la IL-4 i el SDF-1alfa; i una segona, dependent de PKC, també present de manera basal en les cèl·lules de LLC i activada per PMA. En aquesta via, PKCbeta juga un paper important en la fosforilació i activació d'Akt. Hem comprovat com la inhibició de la via, amb inhibidors generals de PKC (Bis I), de PI3K, generals (LY294002 i wortmanina) o selectius de les isoformes de classe I, o d'Akt (Akti-1/2 i A-443654), indueix apoptosi en les cèl·lules de LLC. Aquesta inducció de mort cel·lular es dóna inclús en presència de senyals de supervivència (IL-4, SDF-1alfa, PMA) i en pacients amb delecions 17p o mutacions en p53. Això confirma que aquesta via juga un paper clau en la supervivència de les cèl·lules leucèmiques de LLC. A més, les cèl·lules B de LLC són més sensibles a la inhibició d'aquesta via que les cèl·lules T normals, i en alguns casos, inclús que les cèl·lules B normals (com en el cas del tractament amb Akt1-1/2). Aquesta "addició oncogènica" de les cèl·lules tumorals a la via de PI3K/Akt, ja s'ha descrit en altres càncers, on s'ha demostrat que les teràpies contra PI3K/Akt indueixen més mort cel·lular en les cèl·lules amb més activitat de la via, com són les cèl·lules tumorals. Així, una vegada més, comprovem que la via d'Akt és d'especial importància per aquestes cèl·lules leucèmiques, i que la seva inhibició és d'especial interès per aconseguir noves teràpies més selectives, que evitin els efectes secundaris immunosupressors. En conjunt, els resultats obtinguts en aquesta tesi doctoral aporten nous coneixements sobre les vies de supervivència i d'inducció d'apoptosi de les cèl·lules de LLC, i demostren que la inhibició de la via PKC/PI3K/Akt és una prometedora via d'intervenció terapèutica pel tractament de la LLC.

Similares en LA Referencia