Paper de la via de senyalització del receptor de cèl·lules B (BCR) en la interacció entre les cèl·lules de leucèmia limfàtica crònica i el microambient tumoral
La leucèmia limfàtica crònica (LLC) és la leucèmia més freqüent en adults als països occidentals. El curs clínic de la malaltia és extremadament variable i la supervivència dels pacients oscil·la entre pocs mesos i vàries dècades. Aquesta neoplasia es caracteritza per la proliferació i l’acumulació...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2018 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/572069 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/572069 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Leucèmia limfàtica crònica Leucemia linfática crónica Chronic lymphocytic leukemia Syk ZAP-70 Ciències Experimentals 577 |
| Sumario: | La leucèmia limfàtica crònica (LLC) és la leucèmia més freqüent en adults als països occidentals. El curs clínic de la malaltia és extremadament variable i la supervivència dels pacients oscil·la entre pocs mesos i vàries dècades. Aquesta neoplasia es caracteritza per la proliferació i l’acumulació progressiva de limfòcits B madurs i clonals amb un immunofenotip característic (CD5+, CD19+, CD20 dèbil, CD23+, Ig superfície dèbil) en sang perifèrica, medul·la òssia, ganglis limfàtics i melsa. Concretament és als ganglis limfàtics i a la medul·la òssia on les cèl·lules de LLC es troben amb un microambient favorable que afavoreix la seva supervivència, proliferació i quimioresistència. Una de les principals molècules involucrades en la interacció entre les cèl·lules de LLC i les cèl·lules accessòries del microambient és el BCR. La proteïna Syk, una tirosina quinasa fosforilada immediatament després de l’activació del BCR, és essencial per la senyalització d’aquest receptor i per tant és una excel·lent diana terapèutica. En base a aquest context, el primer estudi es centra en l’estudi de l’eficàcia de la TAK-659, un nou inhibidor altament específic de Syk. Els resultats mostren que la TAK-659 és capaç de suprimir eficaçment la inducció de la supervivència, proliferació i migració de les cèl·lules de LLC per part del microambient contribuint així en el desenvolupament clínic d’aquesta teràpia en pacients amb LLC. ZAP-70 és una tirosina quinasa homologa a Syk. La seva expressió en LLC està associada amb un increment de la capacitat de senyalització del BCR així com amb un increment de resposta als estímuls del microambient. A més, és un factor de mal pronòstic molt ben definit en la LLC. El microRNA-21 (miR-21), es troba sobreexpressat en mostres procedents de ganglis limfàtics de pacients amb LLC i es relaciona amb la resistència a la fludarabina, una menor supervivència global i una major probabilitat de progressió. Per això el segon estudi es basa en l’estudi del possible paper de ZAP-70 en la regulació del miR-21 i la possible influència del microambient. Els resultats mostren que el microambient tumoral és capaç de regular l’expressió del miR-21 i dels seus gens diana (PTEN, PIAS3 i PDCD4) a través de la via de senyalització que involucra les proteïnes ZAP-70 i MAPK i el factor de transcripció STAT3. |
|---|