Estudio de los polimorfismos en las regiones codificantes de los genes CYP450 asociados al metabolismo de fármacos antiepilépticos en pacientes pediátricos con epilepsia focal farmacorresistente

Diversos factores, incluida la farmacogenética, contribuyen a la variabilidad interindividual en las respuestas a los medicamentos. Muchos fármacos antiepilépticos (FAE’s) son metabolizados por una variedad de reacciones enzimáticas que son catalizadas en su mayoría por miembros de la familia del ci...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: MIGUEL ANGEL LOPEZ GARCIA
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2020
País:México
Institución:Universidad Autónoma Metropolitana
Repositorio:Repositorio Institucional de la UAM Iztapalapa
Idioma:español
OAI Identifier:oai:bindani.izt.uam.mx:fj236235q
Acceso en línea:https://doi.org/10.24275/uami.fj236235q
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:info:eu-repo/classification/LEM/Epilepsia -- Tratamiento
info:eu-repo/classification/LEM/Pharmacogenetics
info:eu-repo/classification/LEM/Anticolvusivos
info:eu-repo/classification/LEM/Farmacogenética
info:eu-repo/classification/LEM/Anticonvulsants
info:eu-repo/classification/LEM/Epilepsy -- Treatment
info:eu-repo/classification/cti/3
Descripción
Sumario:Diversos factores, incluida la farmacogenética, contribuyen a la variabilidad interindividual en las respuestas a los medicamentos. Muchos fármacos antiepilépticos (FAE’s) son metabolizados por una variedad de reacciones enzimáticas que son catalizadas en su mayoría por miembros de la familia del citocromo P450 (CYP-450) y por ello se les da una atención considerable. Algunos genes CYP existen como variantes genéticas (alelos), también afectan las concentraciones de las FAE’s en sangre, lo que altera la biodisponibilidad del fármaco. Los genes CYP2D6, CYP2C9, CYP2D19 y CYP3A4 son los que están ampliamente implicados en el metabolismo de la mayoría de los fármacos antiepilépticos. Las evidencias experimentales indican que la composición de la frecuencia de los alelos en la población muestra una posible relación con la variabilidad asociada a la respuesta clínica. En este estudio se evaluó la variabilidad génica de los SNVs (variaciones de un solo nucleótido, por sus siglas en inglés) de los genes CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, dentro de una población rigurosamente seleccionada de pacientes pediátricos con epilepsia parcial compleja. Se analizaron las secuencias genéticas de 23 pacientes con epilepsia farmacorresistente y 7 pacientes control con buena respuesta a FAE’s y con el mismo diagnóstico. Seis exones y tres intrones en estos cuatro genes fueron secuenciados, y se determinaron las concentraciones de fármaco en saliva y en plasma sanguíneo. Los SNVs más relevantes con relaciones farmacogenómicas fueron CYP2D6*2 (rs16947) que disminuyo su actividad metabolizadora y CYP2D6*4 (rs1065852), CYP2C19*2 (rs4244285) y CYP3A4*1B (rs2740574) con un comportamiento de metabolizador deficiente. Los factores de riesgo más importantes se encontraron en el genotipo AA y el alelo homocigoto mutado del SNV rs3892097 del gen CYP2D6, seguidos por los alelos A y T de los SNV rs2740574 y rs2687116, respectivos, del gen CYP3A4. La asociación más importante fue entre homocigotos, genotipo AA de rs3892097 y genotipo AA de rs2740574 con una frecuencia del 78.3% en pacientes con epilepsia resistente a fármacos en comparación con 14.3% en pacientes control. Los resultados demostraron el importante papel de la variante alélica homocigoto mutado CYP3A4*1B como factor de riesgo para desarrollar resistencia a los fármacos y los SNV del gen CYP2D6 y CYP2C19 que pueden afectar la respuesta a los fármacos antiepilépticos.

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