Modulació de marcadors de neuroreparació en teràpies rehabilitadores després de l’ictus i en un model preclínic d’isquèmia cerebral

La malaltia de l’ictus té una elevada incidència, deixant a moltes de les persones afectades amb seqüeles físiques i motores permanents. Actualment, l’únic tractament disponible en la fase aguda, per intentar disminuir el dany cerebral, són les teràpies trombolítiques mitjançant fàrmacs com el t-PA...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Gabriel Salazar, Marina
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2018
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/650485
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/650485
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Ictus
Stroke
Rehabilitació
Rehabilitación
Rehabilitation
Neuroreparació
Neuroreparación
Neurorepair
Ciències de la Salut
616.8
id ES_e5ef856ccb071ec18b7e4239e2b3b738
oai_identifier_str oai:www.tdx.cat:10803/650485
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv Modulació de marcadors de neuroreparació en teràpies rehabilitadores després de l’ictus i en un model preclínic d’isquèmia cerebral
title Modulació de marcadors de neuroreparació en teràpies rehabilitadores després de l’ictus i en un model preclínic d’isquèmia cerebral
spellingShingle Modulació de marcadors de neuroreparació en teràpies rehabilitadores després de l’ictus i en un model preclínic d’isquèmia cerebral
Gabriel Salazar, Marina
Ictus
Stroke
Rehabilitació
Rehabilitación
Rehabilitation
Neuroreparació
Neuroreparación
Neurorepair
Ciències de la Salut
616.8
title_short Modulació de marcadors de neuroreparació en teràpies rehabilitadores després de l’ictus i en un model preclínic d’isquèmia cerebral
title_full Modulació de marcadors de neuroreparació en teràpies rehabilitadores després de l’ictus i en un model preclínic d’isquèmia cerebral
title_fullStr Modulació de marcadors de neuroreparació en teràpies rehabilitadores després de l’ictus i en un model preclínic d’isquèmia cerebral
title_full_unstemmed Modulació de marcadors de neuroreparació en teràpies rehabilitadores després de l’ictus i en un model preclínic d’isquèmia cerebral
title_sort Modulació de marcadors de neuroreparació en teràpies rehabilitadores després de l’ictus i en un model preclínic d’isquèmia cerebral
dc.creator.none.fl_str_mv Gabriel Salazar, Marina
author Gabriel Salazar, Marina
author_facet Gabriel Salazar, Marina
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Rosell Novel, Anna
Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències
dc.subject.none.fl_str_mv Ictus
Stroke
Rehabilitació
Rehabilitación
Rehabilitation
Neuroreparació
Neuroreparación
Neurorepair
Ciències de la Salut
616.8
topic Ictus
Stroke
Rehabilitació
Rehabilitación
Rehabilitation
Neuroreparació
Neuroreparación
Neurorepair
Ciències de la Salut
616.8
description La malaltia de l’ictus té una elevada incidència, deixant a moltes de les persones afectades amb seqüeles físiques i motores permanents. Actualment, l’únic tractament disponible en la fase aguda, per intentar disminuir el dany cerebral, són les teràpies trombolítiques mitjançant fàrmacs com el t-PA (<4,5h) o mitjançant estratègies mecàniques com les teràpies endovasculars (<6h i fins a 24h en pacients seleccionats), per aquells pacients que presenten una oclusió arterial. Però malauradament, no tots els pacients poden beneficiar-se d’aquests tractaments degut als seus estrictes criteris d’inclusió. Per tant, la necessitat d’estudiar alternatives que ajudin a recuperar els dèficits neurològics causats per aquesta malaltia en fases més tardanes és essencial. Fins a dia d’avui, la rehabilitació és l’únic tractament aprovat per ajudar a recuperar les funcions motores perdudes i millorar la qualitat de vida dels pacients. Però la resposta de cada individu a les teràpies de rehabilitació és heterogènia i es desconeix perquè alguns pacients no responen com s’esperaria a la teràpia. L’objectiu d’aquesta tesi és investigar nous biomarcadors que ajudin a conèixer l’estatus neurològic de pacients que han patit un ictus isquèmic al llarg del tractament rehabilitador i estudiar els mecanismes cerebrals subjacents que es troben activats durant les teràpies de rehabilitació mitjançant un model animal de neurorehabilitació. L’angiogenina (ANG) i les cèl·lules endotelials progenitores (EPCs) han estat associades als processos de remodelació vascular en diferents patologies i més concretament les EPCs s’han associat com a possibles marcadors de l’estat neurològic en els pacients. És per això que són els biomarcadors candidats del nostre estudi. Els resultats reportats mostren que després d’un mes de teràpia rehabilitadora intensiva, els pacients presenten un increment dels nivells d’ANG circulants comparat amb els nivells pre-teràpia i en controls sans. En canvi, les EPCs es trobaven elevades abans de començar la teràpia com a conseqüència de l’ictus i seguien mantenint els seus nivells elevats durant els 3-6 mesos de teràpia en comparació amb els nivells en controls sans. A més, l’ANG ha estat associada a una millora funcional de l’estat dels pacients mitjançant l’índex de Barthel, Medical Research Council i el Rankin. Per tal de complementar aquestes investigacions, es van utilitzar dos models animals de neurorehabilitació (tasca específica i exercici físic) després d’una isquèmia experimental. La rehabilitació mitjançant la tasca específica augmenta l’expressió d’ang en ambdós hemisferis després de 12 dies de rehabilitació, on l’exercici físic també incrementava la seva expressió en l’hemisferi contralateral. A més, ambdues estratègies activen la formació de vasos al còrtex contralateral. En canvi, l’exercici físic estimula l’expressió de neuroblasts a la zona subventricular (nínxol neurotròfic), i s’identifica per primera vegada l’expressió d’ANG en neuroblasts. Finalment en estudis in vitro, diferents cèl·lules mare i progenitores s’han exposat a ANG exògena i s’ha observat que l’ANG estimula les cèl·lules neurals progenitores precursores de neuroblasts augmentant la seva proliferació, però no la seva diferenciació. A més, l’ANG també estimula la funció de les EPCs in vitro, demostrant la implicació en l’angiogènesi, augmentant la formació d’estructures tubulars i la velocitat de migració cel·lular. En resum, els resultats d’aquesta tesi proposen l’ANG i les EPCs com a futurs biomarcadors per avaluar la resposta dels pacients a la rehabilitació i conclouen que la rehabilitació es capaç de modular la resposta endògena potenciant els mecanismes de neuroreparació relacionats amb l’angiogènesi i la neurogènesi on l’ANG podria jugar un paper rellevant.
publishDate 2018
dc.date.none.fl_str_mv 2018
2018
2018
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10803/650485
url http://hdl.handle.net/10803/650485
dc.language.none.fl_str_mv Catalán
language_invalid_str_mv Catalán
dc.rights.none.fl_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
info:eu-repo/semantics/openAccess
rights_invalid_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv 191 p.
application/pdf
application/pdf
dc.publisher.none.fl_str_mv Universitat Autònoma de Barcelona
publisher.none.fl_str_mv Universitat Autònoma de Barcelona
dc.source.none.fl_str_mv TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
reponame:TDR. Tesis Doctorales en Red
instname:CBUC, CESCA
instname_str CBUC, CESCA
reponame_str TDR. Tesis Doctorales en Red
collection TDR. Tesis Doctorales en Red
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869422723398107136
spelling Modulació de marcadors de neuroreparació en teràpies rehabilitadores després de l’ictus i en un model preclínic d’isquèmia cerebralGabriel Salazar, MarinaIctusStrokeRehabilitacióRehabilitaciónRehabilitationNeuroreparacióNeuroreparaciónNeurorepairCiències de la Salut616.8La malaltia de l’ictus té una elevada incidència, deixant a moltes de les persones afectades amb seqüeles físiques i motores permanents. Actualment, l’únic tractament disponible en la fase aguda, per intentar disminuir el dany cerebral, són les teràpies trombolítiques mitjançant fàrmacs com el t-PA (<4,5h) o mitjançant estratègies mecàniques com les teràpies endovasculars (<6h i fins a 24h en pacients seleccionats), per aquells pacients que presenten una oclusió arterial. Però malauradament, no tots els pacients poden beneficiar-se d’aquests tractaments degut als seus estrictes criteris d’inclusió. Per tant, la necessitat d’estudiar alternatives que ajudin a recuperar els dèficits neurològics causats per aquesta malaltia en fases més tardanes és essencial. Fins a dia d’avui, la rehabilitació és l’únic tractament aprovat per ajudar a recuperar les funcions motores perdudes i millorar la qualitat de vida dels pacients. Però la resposta de cada individu a les teràpies de rehabilitació és heterogènia i es desconeix perquè alguns pacients no responen com s’esperaria a la teràpia. L’objectiu d’aquesta tesi és investigar nous biomarcadors que ajudin a conèixer l’estatus neurològic de pacients que han patit un ictus isquèmic al llarg del tractament rehabilitador i estudiar els mecanismes cerebrals subjacents que es troben activats durant les teràpies de rehabilitació mitjançant un model animal de neurorehabilitació. L’angiogenina (ANG) i les cèl·lules endotelials progenitores (EPCs) han estat associades als processos de remodelació vascular en diferents patologies i més concretament les EPCs s’han associat com a possibles marcadors de l’estat neurològic en els pacients. És per això que són els biomarcadors candidats del nostre estudi. Els resultats reportats mostren que després d’un mes de teràpia rehabilitadora intensiva, els pacients presenten un increment dels nivells d’ANG circulants comparat amb els nivells pre-teràpia i en controls sans. En canvi, les EPCs es trobaven elevades abans de començar la teràpia com a conseqüència de l’ictus i seguien mantenint els seus nivells elevats durant els 3-6 mesos de teràpia en comparació amb els nivells en controls sans. A més, l’ANG ha estat associada a una millora funcional de l’estat dels pacients mitjançant l’índex de Barthel, Medical Research Council i el Rankin. Per tal de complementar aquestes investigacions, es van utilitzar dos models animals de neurorehabilitació (tasca específica i exercici físic) després d’una isquèmia experimental. La rehabilitació mitjançant la tasca específica augmenta l’expressió d’ang en ambdós hemisferis després de 12 dies de rehabilitació, on l’exercici físic també incrementava la seva expressió en l’hemisferi contralateral. A més, ambdues estratègies activen la formació de vasos al còrtex contralateral. En canvi, l’exercici físic estimula l’expressió de neuroblasts a la zona subventricular (nínxol neurotròfic), i s’identifica per primera vegada l’expressió d’ANG en neuroblasts. Finalment en estudis in vitro, diferents cèl·lules mare i progenitores s’han exposat a ANG exògena i s’ha observat que l’ANG estimula les cèl·lules neurals progenitores precursores de neuroblasts augmentant la seva proliferació, però no la seva diferenciació. A més, l’ANG també estimula la funció de les EPCs in vitro, demostrant la implicació en l’angiogènesi, augmentant la formació d’estructures tubulars i la velocitat de migració cel·lular. En resum, els resultats d’aquesta tesi proposen l’ANG i les EPCs com a futurs biomarcadors per avaluar la resposta dels pacients a la rehabilitació i conclouen que la rehabilitació es capaç de modular la resposta endògena potenciant els mecanismes de neuroreparació relacionats amb l’angiogènesi i la neurogènesi on l’ANG podria jugar un paper rellevant.The high incidence of stroke leaves many people affected by physical and motor impairments. Currently, the only treatments available in the acute phase of stroke, which aims to minimize brain damage, are the thrombolitic therapies using drugs such as t-PA (<4.5h) or mechanical strategies such as endovascular therapies (<6h and within the first 24h in selected patients) for those patients who have an arterial occlusion. Unfortunately, due to the strict inclusion criteria of these treatments, only a minority of patients can benefit from these. Hence, there is a need to study alternative treatments during the chronic phases of stroke in order to improve the neurological deficits derived from this disease. To date, rehabilitation is the only approved treatment that target to recover the motor functions and improve the quality of life of those disabled patients. However, the individual response to rehabilitation therapies is heterogeneous and it is unknown why some patients do not respond to therapy as expected. The objective of this thesis is to explore new biomarkers to deeply understand the neurological status of stroke ischemic patients during rehabilitation strategies and to study the underlying cerebral mechanisms active during rehabilitation therapies in an animal model of neurorehabilitation. Angiogenin (ANG) and endothelial progenitor cells (EPCs) have been associated with vascular remodeling processes in different pathologies, and more specifically, EPCs have been described in patients as potential markers of neurological status. For this, they are the candidate biomarkers of our study. The results show an increase of ANG in patients after one month of intensive rehabilitation therapy compared to pre-therapy and healthy controls levels. On the other hand, the levels of EPCs increased before the therapy as a result of stroke and their levels have also been maintained during 3-6 months of therapy in comparison to healthy controls. Moreover, ANG has been associated with a functional improvement in the patient's condition in the Barthel index, Medical Research Council and Rankin scales. In parallel to clinic investigations, we used two different animal models of rehabilitation (task-specific and physical exercise) after an experimental cerebral ischemia. Task-specific exercise increases the expression of ang in both hemispheres after 12 days of rehabilitation, whereas physical exercise increases its expression in the contralateral hemisphere. Interestingly, both strategies activate the formation of vessels in the contralateral cortex. Besides, physical exercise stimulates the expression of neuroblasts in the subventricular zone (neurotrophic niche) and ANG expression is identified for the first time in neuroblasts. Finally, by in vitro studies, different stem cells and progenitors were treated with exogenous ANG and we report a stimulation of neural stem cell precursors of neuroblasts after treatment, however not in their differentiation. Additionally, ANG stimulates the function of EPCs in vitro, which demonstrates its implication in angiogenesis by increasing the formation of tubular structures and the rate of cell migration. In summary, this thesis proposes ANG and EPCs as future biomarkers to evaluate the patients’ response to rehabilitation and concludes that rehabilitation is capable to modify the endogenous response by enhancing neurorepair mechanisms related to angiogenesis and neurogenesis, where ANG could play a relevant role.Universitat Autònoma de BarcelonaRosell Novel, AnnaUniversitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències201820182018info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion191 p.application/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10803/650485TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:TDR. Tesis Doctorales en Redinstname:CBUC, CESCACatalánL'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/openAccessoai:www.tdx.cat:10803/6504852026-06-14T12:46:07Z
score 15,301603

Similares en LA Referencia