The unique role of Angiogenin in neuroprotection and neurorepair after cerebral ischemia
L'ictus és una de les principals causes de mort i discapacitat a tot el món amb un gran impacte socioeconòmic i costos sanitaris. Dades recents mostren que hi ha més de 13 milions de nous ictus anualment, una de cada quatre persones majors de 25 anys tindrà un ictus, 80 milions de persones viue...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2021 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:257684 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/257684 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Angiogenina Neuroprotecció Neuroprotección Neuroprotection Neuroreparació Neuroreparación Neurorepair Ciències Experimentals 663/664 |
| Sumario: | L'ictus és una de les principals causes de mort i discapacitat a tot el món amb un gran impacte socioeconòmic i costos sanitaris. Dades recents mostren que hi ha més de 13 milions de nous ictus anualment, una de cada quatre persones majors de 25 anys tindrà un ictus, 80 milions de persones viuen amb les conseqüències d'un ictus i més de cinc milions de persones moren d'aquesta malaltia anualment. Malgrat aquestes xifres devastadores, els únics tractaments per a l'ictus agut són les teràpies de reperfusió farmacològica per dissoldre el coàgul/trombe o els procediments mecànics per evacuar-lo (trombectomíes). Afortunadament, són teràpies que salven vides, però amb estrictes protocols d'inclusió i una finestra terapèutica d'unes hores a causa de l'augment de complicacions hemorràgiques si s'administren tardanament o per la falta d'eficàcia. Però no tots els pacients són candidats a teràpies de reperfusió, inclosos els ictus d'origen hemorràgic. A més, els pacients amb ictus també tenen oportunitats terapèutiques amb els programes multidisciplinaris de neurorehabilitació, que s'han integrat en les guies per al maneig de l'ictus. Per tant, és fonamental investigar noves teràpies per a l'ictus per ser traslladades a la pràctica clínica ràpidament, amb un impacte terapèutic tant en la neuroprotecció com en la neurorreparación. En aquest context, la present tesi investiga el potencial terapèutic de l'angiogenina (ANG) en un model de ratolí d'isquèmia cerebral en un enfocament terapèutic clínicament rellevant. ANG és una ribonucleasa que regula la proliferació, supervivència, diferenciació o migració cel·lular mitjançant l'activació de diferents vies de senyalització, amb efectes protectors en altres malalties neurològiques com l'esclerosi lateral amiotròfica i el Parkinson, amb la presència de variants genètiques d'ANG. Diferents grups han reportat accions de l'ANG sobre les cèl·lules endotelials i neurals, així com la seva expressió en el cervell després de la isquèmia i en la circulació, suggerint un vincle entre aquesta ribonucleasa i l'ictus. En la present tesi s'investiguen les accions terapèutiques de l'ANG en el cervell isquèmic en models pre-clínics d'ictus. Amb aquest propòsit, l'ANG-recombinant-humana bioactiva (hr-ANG) s'ha utilitzat com a teràpia per l'ictus en ratolins mascles C57BL/6 en un model d'oclusió transitòria de l'artèria cerebral mitja induïda per un filament de niló. Primer, es va administrar ANG intraperitoneal de forma aguda als 90 minuts o sub-aguda a les 24h de la oclusió. La lesió cerebral i evolució funcional es van avaluar 2 dies després de l'oclusió, mostrant efectes neuroprotectors davant del tractament amb 5 µg-ANG sense complicacions importants, donant suport a la seguretat de la teràpia proposada. En el tractament subagut s'identifiquen mecanismes de neuroprotecció de la via de senyalització d'apoptosi ja que la molècula efectora, caspasa-3 activa, es va reduir a l'hemisferi ipsilateral isquèmic a les 24 h de tractament en aquells animals que van rebre 5 µg-ANG, confirmat addicionalment per la inhibició de la expressió induïda per isquèmia d'altres molècules apoptòtiques com caspasa-9 activa i Bax. En segon lloc, la teràpia amb 5ug-ANG es va administrar durant 2 setmanes mitjançant múltiples dosis intraperitoneals després de la isquèmia cerebral, i es va avaluar l'impacte en la remodelació neurovascular per densitat de vasos sanguinis, neuroblasts migratoris i cèl·lules proliferatives en el cervell isquèmic. Com s'esperava, es va observar un augment de neuroblasts migratoris des del nínxol neurogènic subventricular cap al teixit infartat en el grup de tractament amb 5ug-ANG, però no es van observar diferències en la remodelació vascular a les dues setmanes. En general, la present tesi proposa l'hr-ANG com a tractament per l'ictus, basant-se en les seves accions neuroprotectores i neurorreparadores, proposant una aproximació terapèutica clínicament rellevant que podria combinar-se amb els tractaments trombolítics o els programes de neurorehabilitació post-ictus. |
|---|