Study of the JAK/STAT signaling pathway in adaptation to therapeutic inhibition in gastrointestinal stromal tumors

Els tumors de l'estroma gastrointestinal (GIST) es basa en la senyalització de KIT/PDGFRA per al creixement i la proliferació tumoral, i l'ús de teràpies dirigides com a tractament de primera línia contra aquestes cinases com a imatinib o els inhibidors de tirosina cinases (TKI) relacionat...

ver descrição completa

Detalhes bibliográficos
Autor: Pilco Janeta, Daniel Fernando
Formato: tesis doctoral
Fecha de publicación:2023
País:España
Recursos:Universitat Autònoma de Barcelona
Repositorio:Dipòsit Digital de Documents de la UAB
Idioma:inglés
OAI Identifier:oai:ddd.uab.cat:291853
Acesso em linha:https://ddd.uab.cat/record/291853
Access Level:acceso abierto
Palavra-chave:Via JAK/STAT
Vía JAK/STAT
JAK/STAT pathway
Via PI3K/mTOR
Vía PI3K/mTOR
PI3K/mTOR pathway
GIST
Ciències de la Salut
id ES_e0409a8eeaa2f13bc7f71a6caf3bd06e
oai_identifier_str oai:ddd.uab.cat:291853
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv Study of the JAK/STAT signaling pathway in adaptation to therapeutic inhibition in gastrointestinal stromal tumors
title Study of the JAK/STAT signaling pathway in adaptation to therapeutic inhibition in gastrointestinal stromal tumors
spellingShingle Study of the JAK/STAT signaling pathway in adaptation to therapeutic inhibition in gastrointestinal stromal tumors
Pilco Janeta, Daniel Fernando
Via JAK/STAT
Vía JAK/STAT
JAK/STAT pathway
Via PI3K/mTOR
Vía PI3K/mTOR
PI3K/mTOR pathway
GIST
Ciències de la Salut
title_short Study of the JAK/STAT signaling pathway in adaptation to therapeutic inhibition in gastrointestinal stromal tumors
title_full Study of the JAK/STAT signaling pathway in adaptation to therapeutic inhibition in gastrointestinal stromal tumors
title_fullStr Study of the JAK/STAT signaling pathway in adaptation to therapeutic inhibition in gastrointestinal stromal tumors
title_full_unstemmed Study of the JAK/STAT signaling pathway in adaptation to therapeutic inhibition in gastrointestinal stromal tumors
title_sort Study of the JAK/STAT signaling pathway in adaptation to therapeutic inhibition in gastrointestinal stromal tumors
dc.creator.none.fl_str_mv Pilco Janeta, Daniel Fernando
author Pilco Janeta, Daniel Fernando
author_facet Pilco Janeta, Daniel Fernando
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Carles, Joan
Serrano Garcia, Cesar
Tabernero, Josep
dc.subject.none.fl_str_mv Via JAK/STAT
Vía JAK/STAT
JAK/STAT pathway
Via PI3K/mTOR
Vía PI3K/mTOR
PI3K/mTOR pathway
GIST
Ciències de la Salut
topic Via JAK/STAT
Vía JAK/STAT
JAK/STAT pathway
Via PI3K/mTOR
Vía PI3K/mTOR
PI3K/mTOR pathway
GIST
Ciències de la Salut
description Els tumors de l'estroma gastrointestinal (GIST) es basa en la senyalització de KIT/PDGFRA per al creixement i la proliferació tumoral, i l'ús de teràpies dirigides com a tractament de primera línia contra aquestes cinases com a imatinib o els inhibidors de tirosina cinases (TKI) relacionats, millora significativament els resultats dels pacients amb GIST. Tot i això, la majoria dels pacients eventualment progressen a aquestes teràpies a causa de l'expansió policlonal de subpoblacions que contenen mutacions de resistència secundària en KIT. Per tant, hi ha una necessitat clínica no coberta per desenvolupar noves estratègies terapèutiques als GIST resistents a TKI. La via de senyalització de PI3K/mTOR és fonamental en la biologia dels GIST durant tot el curs de la malaltia, inclosos els GIST resistents als inhibidors de la tirosina quinasa. No obstant això, la inhibició terapèutica de la via PI3K/mTOR a GIST només ha demostrat un modest benefici clínic. Per tant, plantegem la hipòtesi que una avaluació imparcial de les adaptacions cel·lulars a la inhibició terapèutica de la via PI3K/mTOR a GIST podria identificar vulnerabilitats que puguin ser explotades terapèuticament. Per això, utilitzem tres models clínicament representatius de GIST, dos sensibles a imatinib i un resistent a imatinib. En aquesta tesi primer demostrem que després de l'efecte antiproliferatiu esperat de PI3K/mTOR, la supressió disminueix amb el temps a causa de l'activació de la via JAK/STAT. A més, identifiquem dianes essencials a la via JAK/STAT i descobrim canvis transcriptòmics i proteòmics relacionats amb l'activació de la via JAK/STAT mediada per FGFR1 en resposta a la inhibició de PI3K/mTOR. Finalment, explorem estratègies de combinació per superar aquesta adaptació terapèutica i maximitzar l'activitat d'inhibició de la via de PI3K/mTOR a GIST.
publishDate 2023
dc.date.none.fl_str_mv 2
2023-01-01
2023
2023-01-01
dc.type.none.fl_str_mv Tesi doctoral
http://purl.org/coar/resource_type/c_db06
VoR
http://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85
dc.type.openaire.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
dc.identifier.none.fl_str_mv https://ddd.uab.cat/record/291853
url https://ddd.uab.cat/record/291853
dc.language.none.fl_str_mv Inglés
eng
language_invalid_str_mv Inglés
language eng
dc.rights.none.fl_str_mv open access
http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
dc.rights.openaire.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
rights_invalid_str_mv open access
http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Dipòsit Digital de Documents de la UAB
instname:Universitat Autònoma de Barcelona
instname_str Universitat Autònoma de Barcelona
reponame_str Dipòsit Digital de Documents de la UAB
collection Dipòsit Digital de Documents de la UAB
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869422185067577344
spelling Study of the JAK/STAT signaling pathway in adaptation to therapeutic inhibition in gastrointestinal stromal tumorsPilco Janeta, Daniel FernandoVia JAK/STATVía JAK/STATJAK/STAT pathwayVia PI3K/mTORVía PI3K/mTORPI3K/mTOR pathwayGISTCiències de la SalutEls tumors de l'estroma gastrointestinal (GIST) es basa en la senyalització de KIT/PDGFRA per al creixement i la proliferació tumoral, i l'ús de teràpies dirigides com a tractament de primera línia contra aquestes cinases com a imatinib o els inhibidors de tirosina cinases (TKI) relacionats, millora significativament els resultats dels pacients amb GIST. Tot i això, la majoria dels pacients eventualment progressen a aquestes teràpies a causa de l'expansió policlonal de subpoblacions que contenen mutacions de resistència secundària en KIT. Per tant, hi ha una necessitat clínica no coberta per desenvolupar noves estratègies terapèutiques als GIST resistents a TKI. La via de senyalització de PI3K/mTOR és fonamental en la biologia dels GIST durant tot el curs de la malaltia, inclosos els GIST resistents als inhibidors de la tirosina quinasa. No obstant això, la inhibició terapèutica de la via PI3K/mTOR a GIST només ha demostrat un modest benefici clínic. Per tant, plantegem la hipòtesi que una avaluació imparcial de les adaptacions cel·lulars a la inhibició terapèutica de la via PI3K/mTOR a GIST podria identificar vulnerabilitats que puguin ser explotades terapèuticament. Per això, utilitzem tres models clínicament representatius de GIST, dos sensibles a imatinib i un resistent a imatinib. En aquesta tesi primer demostrem que després de l'efecte antiproliferatiu esperat de PI3K/mTOR, la supressió disminueix amb el temps a causa de l'activació de la via JAK/STAT. A més, identifiquem dianes essencials a la via JAK/STAT i descobrim canvis transcriptòmics i proteòmics relacionats amb l'activació de la via JAK/STAT mediada per FGFR1 en resposta a la inhibició de PI3K/mTOR. Finalment, explorem estratègies de combinació per superar aquesta adaptació terapèutica i maximitzar l'activitat d'inhibició de la via de PI3K/mTOR a GIST.Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) se basa en la señalización de KIT/PDGFRA para el crecimiento y la proliferación tumoral, y el uso de terapias dirigidas como tratamiento de primera línea contra estas cinasas como imatinib o los inhibidores de tirosina cinasas (TKI) relacionados, mejora significativamente los resultados de los pacientes con GIST. Sin embargo, la mayoría de los pacientes eventualmente progresan a estas terapias debido a la expansión policlonal de subpoblaciones que contienen mutaciones de resistencia secundaria en KIT. Por lo tanto, existe una necesidad clínica no cubierta para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas en los GIST resistentes a TKI. La vía de señalización de PI3K/mTOR es fundamental en la biología de los GIST durante todo el curso de la enfermedad, incluidos los GIST resistentes a los inhibidores de la tirosina quinasa. Sin embargo, la inhibición terapéutica de la vía PI3K/mTOR en GIST solo ha demostrado un modesto beneficio clínico. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que una evaluación imparcial de las adaptaciones celulares a la inhibición terapéutica de la vía PI3K/mTOR en GIST podría identificar vulnerabilidades que puedan ser explotadas terapéuticamente. Para ello, utilizamos tres modelos clínicamente representativos de GIST, dos sensibles a imatinib y uno resistente a imatinib. En esta tesis, primero demostramos que después del efecto antiproliferativo esperado de PI3K/mTOR, la supresión disminuye con el tiempo debido a la activación de la vía JAK/STAT. Además, identificamos dianas esenciales en la vía JAK/STAT y descubrimos cambios transcriptómicos y proteómicos relacionados con la activación de la vía JAK/STAT mediada por FGFR1 en respuesta a la inhibición de PI3K/mTOR. Finalmente, exploramos estrategias de combinación para superar esta adaptación terapéutica y maximizar la actividad de inhibición de la vía de PI3K/mTOR en GIST.GIST relies on KIT/PDGFRA signaling for tumor growth and proliferation, and therapeutic targeting of these kinases with first-line imatinib or related tyrosine kinases inhibitors (TKI) significantly improves GIST patients' outcomes. However, most patients eventually progress to these therapies due to the polyclonal expansion of subpopulations containing secondary resistance mutations in KIT. Therefore, the development of novel therapeutic strategies in TKI-resistant GIST is an unmet clinical need. PI3K/mTOR signaling pathway is critical in GIST biology throughout the entire course of the disease, including TKI-resistant GIST. Nevertheless, therapeutic inhibition of the PI3K/mTOR pathway in GIST has only shown modest clinical benefit. Therefore, we hypothesize that an unbiased assessment of the cellular adaptations to the therapeutic inhibition of the PI3K/mTOR pathway in GIST will pinpoint vulnerabilities that can be exploited therapeutically. To this end, we used three clinically representative models of GIST, two imatinib-sensitive and one imatinib-resistant. In this thesis we first demonstrated that after the expected antiproliferative effect of PI3K/mTOR suppression decreases over time due to the activation of JAK/STAT pathway. We further dissected essential targets in the JAK/STAT pathway and uncovered transcriptomic and proteomic changes involving FGFR1-mediated activation of JAK/STAT pathway in response to PI3K/mTOR inhibition. Finally, we explored combination strategies to overcome this therapeutic adaptation to maximize the activity of PI3K/mTOR inhibition in GIST.Carles, JoanSerrano Garcia, CesarTabernero, Josep 22023-01-0120232023-01-01Tesi doctoralhttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06VoRhttp://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttps://ddd.uab.cat/record/291853reponame:Dipòsit Digital de Documents de la UABinstname:Universitat Autònoma de BarcelonaInglésengopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2Aquest material està protegit per drets d'autor i/o drets afins. Podeu utilitzar aquest material en funció del que permet la legislació de drets d'autor i drets afins d'aplicació al vostre cas. Per a d'altres usos heu d'obtenir permís del(s) titular(s) de drets.https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/info:eu-repo/semantics/openAccessoai:ddd.uab.cat:2918532026-06-06T12:50:31Z
score 15,300724

Registos relacionados