Study of the JAK/STAT signaling pathway in adaptation to therapeutic inhibition in gastrointestinal stromal tumors
Els tumors de l'estroma gastrointestinal (GIST) es basa en la senyalització de KIT/PDGFRA per al creixement i la proliferació tumoral, i l'ús de teràpies dirigides com a tractament de primera línia contra aquestes cinases com a imatinib o els inhibidors de tirosina cinases (TKI) relacionat...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2023 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:291853 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/291853 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Via JAK/STAT Vía JAK/STAT JAK/STAT pathway Via PI3K/mTOR Vía PI3K/mTOR PI3K/mTOR pathway GIST Ciències de la Salut |
| Sumario: | Els tumors de l'estroma gastrointestinal (GIST) es basa en la senyalització de KIT/PDGFRA per al creixement i la proliferació tumoral, i l'ús de teràpies dirigides com a tractament de primera línia contra aquestes cinases com a imatinib o els inhibidors de tirosina cinases (TKI) relacionats, millora significativament els resultats dels pacients amb GIST. Tot i això, la majoria dels pacients eventualment progressen a aquestes teràpies a causa de l'expansió policlonal de subpoblacions que contenen mutacions de resistència secundària en KIT. Per tant, hi ha una necessitat clínica no coberta per desenvolupar noves estratègies terapèutiques als GIST resistents a TKI. La via de senyalització de PI3K/mTOR és fonamental en la biologia dels GIST durant tot el curs de la malaltia, inclosos els GIST resistents als inhibidors de la tirosina quinasa. No obstant això, la inhibició terapèutica de la via PI3K/mTOR a GIST només ha demostrat un modest benefici clínic. Per tant, plantegem la hipòtesi que una avaluació imparcial de les adaptacions cel·lulars a la inhibició terapèutica de la via PI3K/mTOR a GIST podria identificar vulnerabilitats que puguin ser explotades terapèuticament. Per això, utilitzem tres models clínicament representatius de GIST, dos sensibles a imatinib i un resistent a imatinib. En aquesta tesi primer demostrem que després de l'efecte antiproliferatiu esperat de PI3K/mTOR, la supressió disminueix amb el temps a causa de l'activació de la via JAK/STAT. A més, identifiquem dianes essencials a la via JAK/STAT i descobrim canvis transcriptòmics i proteòmics relacionats amb l'activació de la via JAK/STAT mediada per FGFR1 en resposta a la inhibició de PI3K/mTOR. Finalment, explorem estratègies de combinació per superar aquesta adaptació terapèutica i maximitzar l'activitat d'inhibició de la via de PI3K/mTOR a GIST. |
|---|