Planejamento, síntese e avaliação biológica de análogos de fumiquinazolinas
A via phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/alpha-serine/protein kinase B (Akt)/mammalian target of rapamycin (mTOR), mais conhecida como PI3K/Akt/mTOR ou PAM, é uma importante via de sinalização intracelular diretamente relacionada ao controle do ciclo celular e, consequentemente, à diversas patologias...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2024 |
| País: | Brasil |
| Institución: | Universidade de São Paulo (USP) |
| Repositorio: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
| Idioma: | portugués |
| OAI Identifier: | oai:teses.usp.br:tde-20082025-080108 |
| Acceso en línea: | https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-20082025-080108/ |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Aging Análogos de fumiquinazolinas Dual PI3K/mTOR inhibitors Envelhecimento Fumiquinazoline analogues Inibidores duplos PI3K/mTOR PI3K/Akt/mTOR pathway Via PI3K/Akt/mTOR |
| Sumario: | A via phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/alpha-serine/protein kinase B (Akt)/mammalian target of rapamycin (mTOR), mais conhecida como PI3K/Akt/mTOR ou PAM, é uma importante via de sinalização intracelular diretamente relacionada ao controle do ciclo celular e, consequentemente, à diversas patologias relacionadas ao envelhecimento e longevidade, como câncer, diabetes tipo 2 (DM2), doenças cardíacas e neurodegenerativas (Doença de Alzheimer e Parkinson). Desse modo, estudos têm enfatizado que a inibição desta via pode ser uma estratégia interessante para o tratamento de patologias relacionadas à idade. Inibidores seletivos para a subunidade mTORC1 do complexo multiproteico mTOR mostraram efeitos de inibição parcial da via PAM, não sendo efetivos na regressão tumoral. Ainda, há na literatura a descrição de inibidores seletivos mTORC1, mTORC2 e PI3K utilizados na tentativa de modular essa via celular, porém, todos apresentando desvantagens, principalmente, relacionada às suas toxicidades. Assim, inibidores duplos PI3K/mTOR foram desenvolvidos, sendo que esta dupla inibição bloqueia a fosforilação de proteínas \"dowstream\" na via PAM em mais de uma etapa e, consequentemente, promoveu a inibição da proliferação celular em diversas linhagens de células tumorais ao induzir os processos de apoptose e autofagia. No entanto, apesar de efetivos, estes derivados não conseguiram superar algumas desvantagens já observadas nos seus precedentes como a baixa eficácia contra alguns tipos de câncer, a necessidade de utilização em terapia combinada e a ocorrência de efeitos colaterais. Neste contexto, o presente projeto propõe o planejamento e a síntese de potenciais inibidores da via PAM pelo bloqueio concomitante dos alvos PI3K e mTOR para potencial prevenção e/ou tratamento de patologias relacionadas ao envelhecimento, como Alzheimer e câncer. As estruturas propostas foram planejadas a partir de modelos farmacofóricos gerados pela sobreposição de potentes inibidores PI3K/mTOR pelo programa Discovery Studio e PharmaGist e possuem um sistema rígido de três anéis heterociclos fundidos como esqueleto central. Ademais, as estruturas propostas são análogas de alcaloides naturais denominados fumiquinazolinas e foram escolhidas devido a possível empregabilidade da rota sintética \"one pot\" para geração de grande diversidade estrutural a partir de aminoácidos e/ou heterocíclicos como reagentes. Simulações de docking virtual para entendimento do possível modo de ligação entre os compostos obtidos e os sítios ativos (PI3K e mTOR) bem como otimização estrutural destes possíveis inibidores foram propostas. Por fim, após obtenção, isolamento e purificação, os derivados sintetizados foram submetidos à diferentes ensaios biológicos, como ensaios celulares para avaliar a potencial neuroproteção e neurorecuperação na linhagem SH-SY5Y, assim como ensaios antimicrobianos, e ensaios antitumorais em diferentes linhagens. Entre todos os resultados, o mais promissor foi a atividade antitumoral de dois compostos da Classe 03 - série nafitílica (MFD_55 e MFD_56). |
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