Tuning response to therapy in preclinical GL261 glioblastoma through CK2 targeting and temozolomide metronomic approaches: non-invasive assessment with MRI and MRSI-based molecular imaging strategies

El treball descrit en aquesta tesi fa referència al tractaments de glioblastomes (GBM) GL261 preclínics que creixen en ratolins C57BL/6, també al seguiment no invasiu de la resposta a la teràpia, usant tècniques de ressonància magnètica (RM). El model immunocompetent GL261 GBM s’indueix per injecció...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Ferrer Font, Laura
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2017
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/402400
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/402400
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Biomarcadors vicaris de resposta
Biomarcadores vicarios de respuesta
Surrogate response biomarkers
Model de glioblastoma immunocompetent
Modelo de glioblastoma immunocompetente
Immunocompetent glioblastoma models
Metabolòmica no invasiva
Metabolomica no invasiva
Non-invasive metabolomics
Ciències Experimentals
577
id ES_a1ff48bbffdca13ea1f6fec677d5a95f
oai_identifier_str oai:www.tdx.cat:10803/402400
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv Tuning response to therapy in preclinical GL261 glioblastoma through CK2 targeting and temozolomide metronomic approaches: non-invasive assessment with MRI and MRSI-based molecular imaging strategies
title Tuning response to therapy in preclinical GL261 glioblastoma through CK2 targeting and temozolomide metronomic approaches: non-invasive assessment with MRI and MRSI-based molecular imaging strategies
spellingShingle Tuning response to therapy in preclinical GL261 glioblastoma through CK2 targeting and temozolomide metronomic approaches: non-invasive assessment with MRI and MRSI-based molecular imaging strategies
Ferrer Font, Laura
Biomarcadors vicaris de resposta
Biomarcadores vicarios de respuesta
Surrogate response biomarkers
Model de glioblastoma immunocompetent
Modelo de glioblastoma immunocompetente
Immunocompetent glioblastoma models
Metabolòmica no invasiva
Metabolomica no invasiva
Non-invasive metabolomics
Ciències Experimentals
577
title_short Tuning response to therapy in preclinical GL261 glioblastoma through CK2 targeting and temozolomide metronomic approaches: non-invasive assessment with MRI and MRSI-based molecular imaging strategies
title_full Tuning response to therapy in preclinical GL261 glioblastoma through CK2 targeting and temozolomide metronomic approaches: non-invasive assessment with MRI and MRSI-based molecular imaging strategies
title_fullStr Tuning response to therapy in preclinical GL261 glioblastoma through CK2 targeting and temozolomide metronomic approaches: non-invasive assessment with MRI and MRSI-based molecular imaging strategies
title_full_unstemmed Tuning response to therapy in preclinical GL261 glioblastoma through CK2 targeting and temozolomide metronomic approaches: non-invasive assessment with MRI and MRSI-based molecular imaging strategies
title_sort Tuning response to therapy in preclinical GL261 glioblastoma through CK2 targeting and temozolomide metronomic approaches: non-invasive assessment with MRI and MRSI-based molecular imaging strategies
dc.creator.none.fl_str_mv Ferrer Font, Laura
author Ferrer Font, Laura
author_facet Ferrer Font, Laura
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Arús Caraltó, Carles
Paula Candiota, Ana
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular
dc.subject.none.fl_str_mv Biomarcadors vicaris de resposta
Biomarcadores vicarios de respuesta
Surrogate response biomarkers
Model de glioblastoma immunocompetent
Modelo de glioblastoma immunocompetente
Immunocompetent glioblastoma models
Metabolòmica no invasiva
Metabolomica no invasiva
Non-invasive metabolomics
Ciències Experimentals
577
topic Biomarcadors vicaris de resposta
Biomarcadores vicarios de respuesta
Surrogate response biomarkers
Model de glioblastoma immunocompetent
Modelo de glioblastoma immunocompetente
Immunocompetent glioblastoma models
Metabolòmica no invasiva
Metabolomica no invasiva
Non-invasive metabolomics
Ciències Experimentals
577
description El treball descrit en aquesta tesi fa referència al tractaments de glioblastomes (GBM) GL261 preclínics que creixen en ratolins C57BL/6, també al seguiment no invasiu de la resposta a la teràpia, usant tècniques de ressonància magnètica (RM). El model immunocompetent GL261 GBM s’indueix per injecció estereotàctica de cèl·lules GL261 a l’estriat de ratolins WT C57BL/6. Tres agents terapèutics s’han provat en aquest model: el CX-4945®, inhibidor de la proteïna kinasa II (CK2), i dos agents alquilants d’administració oral usats habitualment en pràctica clínica pel tractament de GBM: la temozolamida (TMZ) i la ciclofosfamida (CPA). La CK2 ha estat descrita com a diana potencial pel tractament del càncer, ja que contribueix en el desenvolupament tumoral, proliferació i supressió de l’apoptosi. A més, nivells elevats d’expressió s’han demostrat en varis tipus de càncer. Malgrat això, el CX-4945, el qual està en fase clínica I/II, no va produir l’efecte beneficiós desitjat descrit per altres autors quan es va usar amb el nostre model de GBM GL261. A més, el tractament d’aquest model amb 3 cicles de TMZ, ja ha estat descrit en el nostre grup amb un augment significatiu de la supervivència. Per contra, la teràpia combinada de 3 cicles TMZ amb CX-4945, inesperadament, va revertir l’efecte beneficiós de la TMZ, el que va suggerir una interferència amb el sistema immunitari relacionat amb el desenvolupament i tractament del càncer. Això ens va portar a considerar l’ús d’un esquema de teràpia metronòmic (administració de dosis baixes separades per períodes iguals i sense llargs períodes de repòs entremig) descrit amb resultats prometedors a la literatura. La CPA, la TMZ i el CX-4945 van ser analitzats en un esquema de teràpia metronòmic a dosis diferents. Dins les diferents estratègies analitzades, els millors resultats es van obtenir amb el protocol metronòmic de teràpia combinada, cada 6 dies, de TMZ i CX-4945, mostrant un increment significatiu en la supervivència. Aquests resultats també van apuntar cap a la probable participació del sistema immunitari en resposta a la teràpia, tot i que es necessitaran futurs estudis d’histopatologia per confirmar aquesta hipòtesis. Altres resultats interessants addicionals van ser: en primer lloc, l’aparició d’un clar edema peritumoral durant moments concrets del tractament quimioterapèutic. En segon lloc, que la metodologia no-invasiva per determinar la resposta a la teràpia basat en l’anàlisi semi-supervisat de fonts d’imatge espectroscòpica de ressonància magnètica (MRSI), prèviament desenvolupat en el nostre grup amb ratolins tractats amb TMZ, també va demostrar ser viable per detectar la resposta induïda pel CPA en el nostre model preclínic. Això suggeriria que es pot observar un “patró metabolòmic de resposta” comú sota diferents estratègies terapèutiques. I en tercer lloc, l’aparició de limfomes trobats en les necròpsies de ratolins curats després de dosis cumulatives elevades de TMZ (480-1400 mg/Kg), suggerint que cal investigar estratègies per disminuir la dosi administrada d’agents alquilants per evitar efectes perjudicials en els ratolins tractats.
publishDate 2017
dc.date.none.fl_str_mv 2017
2017
2018
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10803/402400
url http://hdl.handle.net/10803/402400
dc.language.none.fl_str_mv Inglés
language_invalid_str_mv Inglés
dc.rights.none.fl_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
info:eu-repo/semantics/openAccess
rights_invalid_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv 217 p.
application/pdf
application/pdf
dc.publisher.none.fl_str_mv Universitat Autònoma de Barcelona
publisher.none.fl_str_mv Universitat Autònoma de Barcelona
dc.source.none.fl_str_mv TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
reponame:TDR. Tesis Doctorales en Red
instname:CBUC, CESCA
instname_str CBUC, CESCA
reponame_str TDR. Tesis Doctorales en Red
collection TDR. Tesis Doctorales en Red
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869415226085998592
spelling Tuning response to therapy in preclinical GL261 glioblastoma through CK2 targeting and temozolomide metronomic approaches: non-invasive assessment with MRI and MRSI-based molecular imaging strategiesFerrer Font, LauraBiomarcadors vicaris de respostaBiomarcadores vicarios de respuestaSurrogate response biomarkersModel de glioblastoma immunocompetentModelo de glioblastoma immunocompetenteImmunocompetent glioblastoma modelsMetabolòmica no invasivaMetabolomica no invasivaNon-invasive metabolomicsCiències Experimentals577El treball descrit en aquesta tesi fa referència al tractaments de glioblastomes (GBM) GL261 preclínics que creixen en ratolins C57BL/6, també al seguiment no invasiu de la resposta a la teràpia, usant tècniques de ressonància magnètica (RM). El model immunocompetent GL261 GBM s’indueix per injecció estereotàctica de cèl·lules GL261 a l’estriat de ratolins WT C57BL/6. Tres agents terapèutics s’han provat en aquest model: el CX-4945®, inhibidor de la proteïna kinasa II (CK2), i dos agents alquilants d’administració oral usats habitualment en pràctica clínica pel tractament de GBM: la temozolamida (TMZ) i la ciclofosfamida (CPA). La CK2 ha estat descrita com a diana potencial pel tractament del càncer, ja que contribueix en el desenvolupament tumoral, proliferació i supressió de l’apoptosi. A més, nivells elevats d’expressió s’han demostrat en varis tipus de càncer. Malgrat això, el CX-4945, el qual està en fase clínica I/II, no va produir l’efecte beneficiós desitjat descrit per altres autors quan es va usar amb el nostre model de GBM GL261. A més, el tractament d’aquest model amb 3 cicles de TMZ, ja ha estat descrit en el nostre grup amb un augment significatiu de la supervivència. Per contra, la teràpia combinada de 3 cicles TMZ amb CX-4945, inesperadament, va revertir l’efecte beneficiós de la TMZ, el que va suggerir una interferència amb el sistema immunitari relacionat amb el desenvolupament i tractament del càncer. Això ens va portar a considerar l’ús d’un esquema de teràpia metronòmic (administració de dosis baixes separades per períodes iguals i sense llargs períodes de repòs entremig) descrit amb resultats prometedors a la literatura. La CPA, la TMZ i el CX-4945 van ser analitzats en un esquema de teràpia metronòmic a dosis diferents. Dins les diferents estratègies analitzades, els millors resultats es van obtenir amb el protocol metronòmic de teràpia combinada, cada 6 dies, de TMZ i CX-4945, mostrant un increment significatiu en la supervivència. Aquests resultats també van apuntar cap a la probable participació del sistema immunitari en resposta a la teràpia, tot i que es necessitaran futurs estudis d’histopatologia per confirmar aquesta hipòtesis. Altres resultats interessants addicionals van ser: en primer lloc, l’aparició d’un clar edema peritumoral durant moments concrets del tractament quimioterapèutic. En segon lloc, que la metodologia no-invasiva per determinar la resposta a la teràpia basat en l’anàlisi semi-supervisat de fonts d’imatge espectroscòpica de ressonància magnètica (MRSI), prèviament desenvolupat en el nostre grup amb ratolins tractats amb TMZ, també va demostrar ser viable per detectar la resposta induïda pel CPA en el nostre model preclínic. Això suggeriria que es pot observar un “patró metabolòmic de resposta” comú sota diferents estratègies terapèutiques. I en tercer lloc, l’aparició de limfomes trobats en les necròpsies de ratolins curats després de dosis cumulatives elevades de TMZ (480-1400 mg/Kg), suggerint que cal investigar estratègies per disminuir la dosi administrada d’agents alquilants per evitar efectes perjudicials en els ratolins tractats.Work described in this thesis deals with the treatment of GL261 preclinical glioblastoma (GBM) growing in C57BL/6 mice, as well as with the non-invasive assessment of response to therapy using magnetic resonance (MR) techniques. The GL261 GBM is an immunocompetent model induced by stereotactic injection of GL261 cells into the striatum of C57BL/6 WT mice. Three different therapeutic agents have been tested in this model: CX-4945®, a protein kinase II (CK2) inhibitor, and two oral alkylating agents commonly used in the clinic for GBM treatment, temozolomide (TMZ) and cyclophosphamide (CPA). CK2 has been described as a potential suitable target for cancer treatment because it contributes to tumour development, proliferation, and apoptosis suppression in cancer. In addition, elevated CK2 expression levels have been demonstrated in several cancer types. Nevertheless, CX-4945, which already reached phase I/II clinical trials, did not produce the expected beneficial effect described by others when applied to our GL261 GBM model. Moreover, the GL261 GBM treatment with 3 TMZ cycles had been already described by our group with significant survival improvement. Nevertheless, the combined therapy 3 cycle-TMZ+CX-4945, unexpectedly, reverted the beneficial effect of TMZ, which suggested an interference with the immune cycle related with cancer development and treatment. This lead us to consider the use of a metronomic schedule (administration of low and equally spaced doses of drugs without long rest periods in between) described with promising results in the literature. CPA, TMZ and CX-4945 were assessed in a 6-day schedule metronomic schedule at different doses. Among the different strategies evaluated, best results were obtained with the combined metronomic administration, every 6 days, of TMZ and CX-4945 drugs, showing significant improved survival. This also pointed to the probable paticipation of the host mice immune system in therapy response, although further histopathological studies will be needed to fully confirm this hypothesis. Additional interesting findings were: firstly, a clear peritumoral brain edema appearance during certain stages of chemotherapeutic treatment. Secondly, that the non-invasive method for therapy response assessment based in semi-supervised source analysis of Magnetic Resonance Spectroscopy Imaging (MRSI) data, previously developed in our group with TMZ-treated mice, also proved useful for detecting CPA-induced response in our preclinical model. This would suggest that a common “metabolomics responding pattern” can be observed under different therapeutic strategies. And thirdly, the necropsy findings in mice cured from GL261 GBM after high TMZ cumulative dosage (480-1400 mg/Kg), which presented relevant lymphoma incidence, suggesting that strategies to decrease the administered dose should be investigated to avoid harmful effects in mice treated with alkylating agents.Universitat Autònoma de BarcelonaArús Caraltó, CarlesPaula Candiota, AnaUniversitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular201720182017info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion217 p.application/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10803/402400TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:TDR. Tesis Doctorales en Redinstname:CBUC, CESCAInglésL'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/openAccessoai:www.tdx.cat:10803/4024002026-06-14T12:46:07Z
score 15,300724

Similares en LA Referencia