Tuning response to therapy in preclinical GL261 glioblastoma through CK2 targeting and temozolomide metronomic approaches: non-invasive assessment with MRI and MRSI-based molecular imaging strategies
El treball descrit en aquesta tesi fa referència al tractaments de glioblastomes (GBM) GL261 preclínics que creixen en ratolins C57BL/6, també al seguiment no invasiu de la resposta a la teràpia, usant tècniques de ressonància magnètica (RM). El model immunocompetent GL261 GBM s’indueix per injecció...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2017 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/402400 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/402400 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Biomarcadors vicaris de resposta Biomarcadores vicarios de respuesta Surrogate response biomarkers Model de glioblastoma immunocompetent Modelo de glioblastoma immunocompetente Immunocompetent glioblastoma models Metabolòmica no invasiva Metabolomica no invasiva Non-invasive metabolomics Ciències Experimentals 577 |
| Sumario: | El treball descrit en aquesta tesi fa referència al tractaments de glioblastomes (GBM) GL261 preclínics que creixen en ratolins C57BL/6, també al seguiment no invasiu de la resposta a la teràpia, usant tècniques de ressonància magnètica (RM). El model immunocompetent GL261 GBM s’indueix per injecció estereotàctica de cèl·lules GL261 a l’estriat de ratolins WT C57BL/6. Tres agents terapèutics s’han provat en aquest model: el CX-4945®, inhibidor de la proteïna kinasa II (CK2), i dos agents alquilants d’administració oral usats habitualment en pràctica clínica pel tractament de GBM: la temozolamida (TMZ) i la ciclofosfamida (CPA). La CK2 ha estat descrita com a diana potencial pel tractament del càncer, ja que contribueix en el desenvolupament tumoral, proliferació i supressió de l’apoptosi. A més, nivells elevats d’expressió s’han demostrat en varis tipus de càncer. Malgrat això, el CX-4945, el qual està en fase clínica I/II, no va produir l’efecte beneficiós desitjat descrit per altres autors quan es va usar amb el nostre model de GBM GL261. A més, el tractament d’aquest model amb 3 cicles de TMZ, ja ha estat descrit en el nostre grup amb un augment significatiu de la supervivència. Per contra, la teràpia combinada de 3 cicles TMZ amb CX-4945, inesperadament, va revertir l’efecte beneficiós de la TMZ, el que va suggerir una interferència amb el sistema immunitari relacionat amb el desenvolupament i tractament del càncer. Això ens va portar a considerar l’ús d’un esquema de teràpia metronòmic (administració de dosis baixes separades per períodes iguals i sense llargs períodes de repòs entremig) descrit amb resultats prometedors a la literatura. La CPA, la TMZ i el CX-4945 van ser analitzats en un esquema de teràpia metronòmic a dosis diferents. Dins les diferents estratègies analitzades, els millors resultats es van obtenir amb el protocol metronòmic de teràpia combinada, cada 6 dies, de TMZ i CX-4945, mostrant un increment significatiu en la supervivència. Aquests resultats també van apuntar cap a la probable participació del sistema immunitari en resposta a la teràpia, tot i que es necessitaran futurs estudis d’histopatologia per confirmar aquesta hipòtesis. Altres resultats interessants addicionals van ser: en primer lloc, l’aparició d’un clar edema peritumoral durant moments concrets del tractament quimioterapèutic. En segon lloc, que la metodologia no-invasiva per determinar la resposta a la teràpia basat en l’anàlisi semi-supervisat de fonts d’imatge espectroscòpica de ressonància magnètica (MRSI), prèviament desenvolupat en el nostre grup amb ratolins tractats amb TMZ, també va demostrar ser viable per detectar la resposta induïda pel CPA en el nostre model preclínic. Això suggeriria que es pot observar un “patró metabolòmic de resposta” comú sota diferents estratègies terapèutiques. I en tercer lloc, l’aparició de limfomes trobats en les necròpsies de ratolins curats després de dosis cumulatives elevades de TMZ (480-1400 mg/Kg), suggerint que cal investigar estratègies per disminuir la dosi administrada d’agents alquilants per evitar efectes perjudicials en els ratolins tractats. |
|---|