When oncology meets immunology: improving GL261 glioblastoma treatment through cancer-related immunity and MRSI-based non-invasive follow-up of response
Els Glioblastomes (GB) son tumors cerebrals invasius, amb mal pronòstic i resposta pobra a la teràpia. Aquesta tesi pretén millorar el tractament del GB preclínic mitjançant la immunitat relacionada amb el càncer i el seguiment no invasiu de la resposta amb Imatge Espectroscòpica de Ressonància Magn...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2020 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/670857 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/670857 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Glioblastoma preclínic Glioblastoma preclínico Preclinical glioblastoma Cicle immune en càncer Ciclo inmune en el cancer Cancer-immunity cycle Biomarcadors vicaris no invasius de resposta basats en MRSI Biomarcadores subrogados no invasivos de respuesta a terapia basados en MRSI MRSI-Based noninvasive response biomarkers Ciències Experimentals 577 |
| Sumario: | Els Glioblastomes (GB) son tumors cerebrals invasius, amb mal pronòstic i resposta pobra a la teràpia. Aquesta tesi pretén millorar el tractament del GB preclínic mitjançant la immunitat relacionada amb el càncer i el seguiment no invasiu de la resposta amb Imatge Espectroscòpica de Ressonància Magnètica (IERM). El model de GB GL261 ha estat escollit per ser immunocompetent i adequat per a estudis de teràpia. S’ han investigat tres estratègies terapèutiques: a) quimioteràpia (Temozolamida, TMZ), en protocol metronòmic respectuós amb el sistema immune (Immune-Enhancing Metronomic Schedule, IMS-TMZ), b) un inhibidor de punt de control immunològic (Programmed cell death protein 1, anticòs anti-PD-1), i c) combinació de TMZ+anti-PD-1 en IMS. Diferents tipus de dany cel·lular desencadenats per la teràpia estimulen la resposta immune anti-càncer. El nostre objectiu ha estat, per una banda, induir dany cel·lular immunogènic, preservant les cèl·lules del sistema immune (IMS-TMZ). Per altra banda, contrarestar la immunosupressió al tumor (anti-PD-1). El protocol de IMS-TMZ ha millorat la supervivència dels ratolins amb GB GL261, sobrepassant resultats previs del grup. La teràpia amb anti-PD-1 ha estat efectiva en dosis elevades (500/250 μg), tot i que diferències al volum tumoral a l’ inici de la immunoteràpia impacten en la seva eficàcia. La teràpia combinada anti-PD-1+TMZ en IMS ha resultat millor que les teràpies per separat. Aquests resultats recolzen la participació del sistema immune en la resposta a la teràpia en GB. Estudis del nostre grup amb imatges nosològiques basades en IERM apunten a que els canvis al patró metabolòmic estarien relacionats amb l’ acció del sistema immune sobre els tumors, actuant com marcador vicari de resposta a la teràpia. Ens hem preguntat si els mateixos canvis metabolòmics s’ apreciarien si aquest sistema s’ apliqués a estratègies d’ immunoteràpia. S’ ha seguit amb aquest sistema l’ evolució de ratolins amb tumors GL261 tractats amb IMS-TMZ, IMS-anti-PD-1 i IMS-anti-PD-1/TMZ. El protocol de IMS-TMZ produeix oscil·lació de canvis al patró metabolòmic, amb freqüència de 6 dies. Aquest comportament s’ ha confirmat en ratolins tractats amb immunoteràpia, sola o en combinació, suggerint que els canvis al patró metabolòmic son comuns a diferents estratègies terapèutiques, sempre que hi hagi estímul i atracció del sistema immune amb atac productiu a les cèl·lules tumorals. Això obre camí per l’ ús traslacional del biomarcador basat en MRSI en la teràpia personalitzada en pacients de GB, incloent l’ immunoteràpia, per la qual encara no es disposa de biomarcadors no invasius fiables. La participació del sistema immune també es veu recolzada pel percentatge d’ animals curats observats en aquesta tesi (50-100% depenent de la teràpia), els quals han presentat memòria immune contra subsegüents intents de generació del mateix tipus de tumor. La resistència a TMZ es una de las causes del fracàs de la quimioteràpia adjuvant en el tractament de GB. Hem investigat el rol de la O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT) y programmed death-ligand 1 (PD-L1) en la quimioresistència, utilitzant western-blot, en tumors que escapen a la teràpia IMS-TMZ després de presentar resposta transitòria. L’ expressió de PD-L1 es triplica en aquests tumors en comparació amb controls, indicant que aquests nivells podrien ser rellevants en la resistència a la TMZ in vivo, tenint la teràpia anti-PD-1 potencial per a ‘rescatar’ tumors escapant de la teràpia amb TMZ. La combinació d’ oncologia i immunologia pot obrir camí cap a una millora de l’ eficàcia de la teràpia i dels resultats obtinguts amb els pacients de GB. |
|---|