Farmacogenética en el tratamiento del cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal (CCR) constituye un problema sanitario de gran trascendencia en nuestro medio debido a la alta incidencia y mortalidad. En la actualidad, el tratamiento sistémico estándar del CCR se fundamenta en diversos agentes quimioterápicos (fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán) y...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2012 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/96269 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/96269 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Cáncer Colorrectal Farmacogenética Ciències de la Salut 616.3 |
| Sumario: | El cáncer colorrectal (CCR) constituye un problema sanitario de gran trascendencia en nuestro medio debido a la alta incidencia y mortalidad. En la actualidad, el tratamiento sistémico estándar del CCR se fundamenta en diversos agentes quimioterápicos (fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán) y anticuerpos monoclonales contra el factor de crecimiento vascular endotelial (bevacizumab) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (cetuximab y panitumumab). A pesar del progreso que se ha producido en los últimos años en el tratamiento del CCR, la eficacia de estos fármacos, costosos y potencialmente tóxicos, sigue siendo limitada e impredecible. Por tanto, el desarrollo de marcadores predictivos que ayuden a la mejor selección de los tratamientos a emplear en oncología es un área de investigación de máximo interés. El propósito de la presente tesis es el estudio de diferentes variaciones farmacogenéticas pertenecientes a la línea germinal capaces de predecir la eficacia, el pronóstico y/o toxicidad a los tratamientos empleados en diversos escenarios del cáncer colorrectal. En la primera parte de la tesis se analizan los polimorfismos genéticos vinculados al tratamiento neoadyuvante con quimiorradioterapia en cáncer de recto localmente avanzado. Se estudiaron un total de 13 polimorfismos localizados en 6 genes diferentes en relación a la eficacia tanto de la quimioterapia con 5-fluorouracilo, capecitabina y oxaliplatino, como de la radioterapia empleada en el tratamiento preoperatorio. Los resultados de este trabajo concluyen que el genotipo de la región promotora del gen de la TS (TS 5’UTR VNTR) y el polimorfismo Arg399Gln del gen XRCC1 son de utilidad en la identificación de los pacientes con cáncer de recto, estadios II-III, que se benefician de un tratamiento de quimiorradioterapia preoperatoria En una segunda parte de la tesis se estudian polimorfismos genéticos en relación al tratamiento con anticuerpos monoclonales contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Se investiga el mecanismo de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y su relación con el estado mutacional del oncogén KRAS en CCR metastásico refractario a una primera línea de quimioterapia y tratados con un esquema anti-EGFR. Los resultados de este análisis concluyen que los polimorfismos FcγRIIa-H131R y FcγRIIIa-V158F, involucrados en el mecanismo de ADCC, no son útiles como marcadores moleculares para predecir el beneficio al tratamiento con anticuerpos anti-EGFR. Hasta la fecha tan sólo la clasificación clínica de riesgo de la EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer), la toxicidad cutánea y el estado mutacional de KRAS, permiten identificar a los pacientes que se benefician del tratamiento anti-EGFR. Por último y como ejemplo de aplicación clínica y de optimización de los estudios farmacogenéticos se presentan los resultados del ensayo clínico fase I-IV de búsqueda de dosis de irinotecán en primera línea de tratamiento en CCR metastásico según el genotipo de la uridina difosfato glucuronosil transferasa (UGT1A1), enzima clave en el metabolismo de dicho fármaco. Las conclusiones de este ensayo clínico demuestran que: i) La dosis estándar recomendada de irinotecán en el esquema FOLFIRI (180mg/m2) es considerablemente inferior a aquella dosis que puede ser tolerada en los pacientes con genotipo UGT1A1 *1/*1 y *1/*28. ii) La dosis máxima tolerada en los pacientes de alto riesgo de toxicidad (UGT1A1 *28/*28) es un 30% inferior a la dosis estándar de 180mg/m2 recomendada en la ficha técnica del fármaco iii) Parece existir una relación entre la dosis de irinotecán y la eficacia al tratamiento de primera línea con el esquema FOLFIRI en CCR metastásico. |
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