In vivo modulation of neuromelanin levels

La malaltia de Parkinson (PD) és el segon desordre neurodegeneratiu més comú després de la malaltia d'Alzheimer. Estimacions globals suggereixen que hi ha aproximadament 8.5 milions d'individus afectats per aquesta malaltia, podent augmentar aquest número a 12 milions al 2050. Entre els tr...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Compte Barrón, Joan
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2022
País:España
Institución:Universitat Autònoma de Barcelona
Repositorio:Dipòsit Digital de Documents de la UAB
Idioma:inglés
OAI Identifier:oai:ddd.uab.cat:275971
Acceso en línea:https://ddd.uab.cat/record/275971
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Malaltia de Parkinson
Enfermedad de Parkinson
Parkinson's disease
Neuromelanina
Neuromelanin
Ciències de la Salut
id ES_91bf65ffaa6aea06184a732d3545bc6d
oai_identifier_str oai:ddd.uab.cat:275971
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv In vivo modulation of neuromelanin levels
therapeutic approaches via VMAT2-overexpression and application of transcranial focused ultrasound in a neuromelaninproducing Parkinson's disease model
title In vivo modulation of neuromelanin levels
spellingShingle In vivo modulation of neuromelanin levels
Compte Barrón, Joan
Malaltia de Parkinson
Enfermedad de Parkinson
Parkinson's disease
Neuromelanina
Neuromelanin
Ciències de la Salut
title_short In vivo modulation of neuromelanin levels
title_full In vivo modulation of neuromelanin levels
title_fullStr In vivo modulation of neuromelanin levels
title_full_unstemmed In vivo modulation of neuromelanin levels
title_sort In vivo modulation of neuromelanin levels
dc.creator.none.fl_str_mv Compte Barrón, Joan
author Compte Barrón, Joan
author_facet Compte Barrón, Joan
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Vila Bover, Miquel
Comella i Carnicé, Joan Xavier
dc.subject.none.fl_str_mv Malaltia de Parkinson
Enfermedad de Parkinson
Parkinson's disease
Neuromelanina
Neuromelanin
Ciències de la Salut
topic Malaltia de Parkinson
Enfermedad de Parkinson
Parkinson's disease
Neuromelanina
Neuromelanin
Ciències de la Salut
description La malaltia de Parkinson (PD) és el segon desordre neurodegeneratiu més comú després de la malaltia d'Alzheimer. Estimacions globals suggereixen que hi ha aproximadament 8.5 milions d'individus afectats per aquesta malaltia, podent augmentar aquest número a 12 milions al 2050. Entre els trets neuropatològics principals de la PD destaquen la pèrdua selectiva de neurones que contenen neuromelanina a la substància negra i la presència d'inclusions intracel·lulars anomenades cossos de Lewy. Malgrat ser considerada un desordre de moviment caracteritzat per un empitjorament progressiu, la malaltia de Parkinson és també associada a múltiples símptomes no motors que fan augmentar la discapacitat general del pacient. En aquests moments, no disposem d'una cura permanent per aquesta malaltia, i els tractaments disponibles estan adreçats a restablir els nivells de dopamina estriatal i els símptomes no motors de la mateixa. Malgrat això, cap d'aquests tractaments són curatius i la malaltia de Parkinson roman un desordre progressiu que acaba causant una afecció severa. Tradicionalment, la recerca en la malaltia de Parkinson ha girat al voltant de la proteïna α-sinucleïna (component principal dels cossos de Lewy), sense aconseguir desenvolupar cap model animal que reprodueixi la natura progressiva de la malaltia. Amb aquest objectiu, hem generat un model de rosegador basat en la sobreexpressió de la proteïna tirosinasa humana, que acumula neuromelanina en el temps i mostra disfunció neuronal progressiva seguida de la mort neuronal. Emprant aquest model, presentem aquí dues estratègies innovadores que aconsegueixen modular els nivells de neuromelanina per tal de reduir el dany neuronal i les característiques de la malaltia de Parkinson presents en aquests animals. Al capítol I, es descriu l'efecte terapèutic de la sobreexpressió de la proteïna VMAT2 en animals que acumulen neuromelanina. Demostrem així que la sobreexpressió de VMAT2 redueix la dopamina citosòlica disminuint els precursors de la neuromelanina. De la mateixa manera, els nivells intracel·lulars de la neuromelanina es mantenen per sota del llindar patològic cosa que es tradueix en una preservació de la integritat de la neurona de la substància negra i en una reducció de la mort neuronal. La supervivència neuronal preserva la integritat de la fibra estriatal i restableix els nivells de la dopamina estriatal aconseguint una millora significativa en la funció motora de l'animal. Al capítol II, es descriu l'efecte terapèutic de l'aplicació de la tècnica d'ultrasò transcranial focalitzat. Demostrem que l'esmentada aplicació, per si mateixa, aconsegueix reduir els nivells de neuromelanina i la inflamació de la substància negra preservant la via nigrostriatal. A la vegada, es rescata el fenotip tipus malaltia de Parkinson i milloren els efectes motors característics de la malaltia de l'animal.
publishDate 2022
dc.date.none.fl_str_mv 2
2022-01-01
2022
2022-01-01
dc.type.none.fl_str_mv Tesi doctoral
http://purl.org/coar/resource_type/c_db06
VoR
http://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85
dc.type.openaire.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
dc.identifier.none.fl_str_mv https://ddd.uab.cat/record/275971
url https://ddd.uab.cat/record/275971
dc.language.none.fl_str_mv Inglés
eng
language_invalid_str_mv Inglés
language eng
dc.rights.none.fl_str_mv open access
http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/
dc.rights.openaire.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
rights_invalid_str_mv open access
http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Dipòsit Digital de Documents de la UAB
instname:Universitat Autònoma de Barcelona
instname_str Universitat Autònoma de Barcelona
reponame_str Dipòsit Digital de Documents de la UAB
collection Dipòsit Digital de Documents de la UAB
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869413415289618432
spelling In vivo modulation of neuromelanin levelstherapeutic approaches via VMAT2-overexpression and application of transcranial focused ultrasound in a neuromelaninproducing Parkinson's disease modelCompte Barrón, JoanMalaltia de ParkinsonEnfermedad de ParkinsonParkinson's diseaseNeuromelaninaNeuromelaninCiències de la SalutLa malaltia de Parkinson (PD) és el segon desordre neurodegeneratiu més comú després de la malaltia d'Alzheimer. Estimacions globals suggereixen que hi ha aproximadament 8.5 milions d'individus afectats per aquesta malaltia, podent augmentar aquest número a 12 milions al 2050. Entre els trets neuropatològics principals de la PD destaquen la pèrdua selectiva de neurones que contenen neuromelanina a la substància negra i la presència d'inclusions intracel·lulars anomenades cossos de Lewy. Malgrat ser considerada un desordre de moviment caracteritzat per un empitjorament progressiu, la malaltia de Parkinson és també associada a múltiples símptomes no motors que fan augmentar la discapacitat general del pacient. En aquests moments, no disposem d'una cura permanent per aquesta malaltia, i els tractaments disponibles estan adreçats a restablir els nivells de dopamina estriatal i els símptomes no motors de la mateixa. Malgrat això, cap d'aquests tractaments són curatius i la malaltia de Parkinson roman un desordre progressiu que acaba causant una afecció severa. Tradicionalment, la recerca en la malaltia de Parkinson ha girat al voltant de la proteïna α-sinucleïna (component principal dels cossos de Lewy), sense aconseguir desenvolupar cap model animal que reprodueixi la natura progressiva de la malaltia. Amb aquest objectiu, hem generat un model de rosegador basat en la sobreexpressió de la proteïna tirosinasa humana, que acumula neuromelanina en el temps i mostra disfunció neuronal progressiva seguida de la mort neuronal. Emprant aquest model, presentem aquí dues estratègies innovadores que aconsegueixen modular els nivells de neuromelanina per tal de reduir el dany neuronal i les característiques de la malaltia de Parkinson presents en aquests animals. Al capítol I, es descriu l'efecte terapèutic de la sobreexpressió de la proteïna VMAT2 en animals que acumulen neuromelanina. Demostrem així que la sobreexpressió de VMAT2 redueix la dopamina citosòlica disminuint els precursors de la neuromelanina. De la mateixa manera, els nivells intracel·lulars de la neuromelanina es mantenen per sota del llindar patològic cosa que es tradueix en una preservació de la integritat de la neurona de la substància negra i en una reducció de la mort neuronal. La supervivència neuronal preserva la integritat de la fibra estriatal i restableix els nivells de la dopamina estriatal aconseguint una millora significativa en la funció motora de l'animal. Al capítol II, es descriu l'efecte terapèutic de l'aplicació de la tècnica d'ultrasò transcranial focalitzat. Demostrem que l'esmentada aplicació, per si mateixa, aconsegueix reduir els nivells de neuromelanina i la inflamació de la substància negra preservant la via nigrostriatal. A la vegada, es rescata el fenotip tipus malaltia de Parkinson i milloren els efectes motors característics de la malaltia de l'animal.La enfermedad de Parkinson es la segunda afección neurodegenerativa más común después de la de Alzheimer. Estimaciones globales sugieren que, actualmente, existen 8.5 millones de individuos viviendo con la enfermedad, cuya prevalencia se prevé que alcance los 12 millones en 2050. Las principales características neuropatológicas de la enfermedad de Parkinson son la muerte selectiva de las neuronas pigmentadas con neuromelanina en la substancia negra y la presencia de inclusiones intracelulares llamadas cuerpos de Lewy. A pesar de ser considerada un trastorno del movimiento que empeora progresivamente, la enfermedad de Parkinson también se asocia con abundantes síntomas no motores que acentúan la discapacidad generalizada. En la actualidad, pese a no haber una cura que erradique la enfermedad por completo, los tratamientos están dirigidos a restaurar los niveles de dopamina estriatal y abordar los síntomas no motores. No obstante, al no ser ninguno de estos remedios definitivos, la enfermedad de Parkinson se considera un trastorno progresivo que acaba comportando una severa afección incapacitante. Tradicionalmente, la investigación entorno a la enfermedad de Parkinson se ha centrado en la alfa-sinucleína, el componente principal de los cuerpos de Lewy. Sin embargo, hasta hace escasos años no exisitía un modelo animal capaz de reproducir la naturaleza progresiva de la enfermedad. Nosotros generamos un nuevo modelo murino basado en la sobreexpresión de tirosinasa humana que acumula neuromelanina con el tiempo y presenta una disfunción neuronal progresiva que desemboca en la muerta neuronal. Usando este modelo animal, en esta disertación doctoral presentamos dos innovadoras estrategias que modulan los niveles de neuromelanina con fines terapéuticos: reducir la muerte neuronal y revertir el fenotipo tipo de enfermedad de Parkinson. En el Capítulo I se describe el efecto terapéutico de la sobreexpresión de VMAT2 en animales que acumulan neuromelanina. Demostramos que la sobreexpresión de VMAT2 reduce la dopamine citosólica, disminuyendo así los precursores de la neuromelanina. De esta manera, los niveles de neuromelanin intracelular se mantienen por debajo del umbral patológico descrito previamente. Esto se traduce en una preservación de la integridad neuronal en la substancia negra y una concomitante reducción de la muerte neuronal. La supervivencia neuronal preserva la integridad de las fibras estriatales y restaura la dopamina estriatal, ocasionando una mejora significativa de la función motora en estos animales. En el Capítulo se aborda el efecto terapéutico de la aplicación de ultrasonido transcranial focalizado. Demostramos que la aplicación, por sí misma, reduce los niveles de neuromelanina y la inflamación en la substancia negra, preservando de este modo la ruta nigro-estriatal. Consecuentemente, se restaura el fenotipo de enfermedad de Parkinson y la función motora mejora en estos animales.Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder after Alzheimer's disease. Global estimates suggest that there are currently over 8.5 million individuals living with this disorder, whose prevalence is expected to reach 12 million affected individuals by 2050. The principal neuropathological hallmarks of PD are the selective loss of neuromelanin-containing neurons in the substantia nigra and the presence of intracellular inclusions called Lewy bodies. Despite being considered a movement disorder characterized by progressing worsening, PD is also associated with many non-motor symptoms which accentuate overall disability. Presently, there is no permanent cure for the disorder, with available treatments aimed at restoring striatal dopamine and addressing non-motor symptoms. However, none of these is curative and PD remains a progressive disorder that ultimately causes severe affliction. Traditionally, PD research has focused on α-synuclein (the principal component of Lewy bodies), although until recently no animal model that reproduces the progressive nature of the disease has been developed. We generated a new rodent model based on human tyrosinase overexpression that accumulates neuromelanin over time and shows progressive neuronal dysfunction followed by eventual death. Using this model, we present herein two innovative neuromelanin-modulating strategies for reducing neuronal demise and PD-like features in these animals. In Chapter I, the therapeutic effect of VMAT2 overexpression in neuromelanin- accumulating animals is described. We demonstrate that VMAT2 overexpression reduces cytosolic dopamine, thereby decreasing neuromelanin precursors. In turn, intracellular levels of neuromelanin are kept below a pathological threshold. This translates to a preservation of nigral neuron integrity and reduced neuronal death. Neuronal survival preserves striatal fiber integrity and restores striatal dopamine, ensuring a significant improvement in motor function. In Chapter II, the therapeutic effect of the application of transcranial focused ultrasound is described. We demonstrate that the application, by itself, reduces neuromelanin levels and inflammation in the substantia nigra, and preserves the nigrostriatal pathway. In turn, PD-like phenotype is rescued and motor performance is improved.Vila Bover, MiquelComella i Carnicé, Joan Xavier 22022-01-0120222022-01-01Tesi doctoralhttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06VoRhttp://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttps://ddd.uab.cat/record/275971reponame:Dipòsit Digital de Documents de la UABinstname:Universitat Autònoma de BarcelonaInglésengopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre i quan aquestes es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original i es reconegui l'autoria.https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/info:eu-repo/semantics/openAccessoai:ddd.uab.cat:2759712026-06-06T12:50:31Z
score 15,300719

Similares en LA Referencia