In vivo modulation of neuromelanin levels
La malaltia de Parkinson (PD) és el segon desordre neurodegeneratiu més comú després de la malaltia d'Alzheimer. Estimacions globals suggereixen que hi ha aproximadament 8.5 milions d'individus afectats per aquesta malaltia, podent augmentar aquest número a 12 milions al 2050. Entre els tr...
| Author: | |
|---|---|
| Format: | doctoral thesis |
| Publication Date: | 2022 |
| Country: | España |
| Institution: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repository: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Language: | English |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:275971 |
| Online Access: | https://ddd.uab.cat/record/275971 |
| Access Level: | Open access |
| Keyword: | Malaltia de Parkinson Enfermedad de Parkinson Parkinson's disease Neuromelanina Neuromelanin Ciències de la Salut |
| Summary: | La malaltia de Parkinson (PD) és el segon desordre neurodegeneratiu més comú després de la malaltia d'Alzheimer. Estimacions globals suggereixen que hi ha aproximadament 8.5 milions d'individus afectats per aquesta malaltia, podent augmentar aquest número a 12 milions al 2050. Entre els trets neuropatològics principals de la PD destaquen la pèrdua selectiva de neurones que contenen neuromelanina a la substància negra i la presència d'inclusions intracel·lulars anomenades cossos de Lewy. Malgrat ser considerada un desordre de moviment caracteritzat per un empitjorament progressiu, la malaltia de Parkinson és també associada a múltiples símptomes no motors que fan augmentar la discapacitat general del pacient. En aquests moments, no disposem d'una cura permanent per aquesta malaltia, i els tractaments disponibles estan adreçats a restablir els nivells de dopamina estriatal i els símptomes no motors de la mateixa. Malgrat això, cap d'aquests tractaments són curatius i la malaltia de Parkinson roman un desordre progressiu que acaba causant una afecció severa. Tradicionalment, la recerca en la malaltia de Parkinson ha girat al voltant de la proteïna α-sinucleïna (component principal dels cossos de Lewy), sense aconseguir desenvolupar cap model animal que reprodueixi la natura progressiva de la malaltia. Amb aquest objectiu, hem generat un model de rosegador basat en la sobreexpressió de la proteïna tirosinasa humana, que acumula neuromelanina en el temps i mostra disfunció neuronal progressiva seguida de la mort neuronal. Emprant aquest model, presentem aquí dues estratègies innovadores que aconsegueixen modular els nivells de neuromelanina per tal de reduir el dany neuronal i les característiques de la malaltia de Parkinson presents en aquests animals. Al capítol I, es descriu l'efecte terapèutic de la sobreexpressió de la proteïna VMAT2 en animals que acumulen neuromelanina. Demostrem així que la sobreexpressió de VMAT2 redueix la dopamina citosòlica disminuint els precursors de la neuromelanina. De la mateixa manera, els nivells intracel·lulars de la neuromelanina es mantenen per sota del llindar patològic cosa que es tradueix en una preservació de la integritat de la neurona de la substància negra i en una reducció de la mort neuronal. La supervivència neuronal preserva la integritat de la fibra estriatal i restableix els nivells de la dopamina estriatal aconseguint una millora significativa en la funció motora de l'animal. Al capítol II, es descriu l'efecte terapèutic de l'aplicació de la tècnica d'ultrasò transcranial focalitzat. Demostrem que l'esmentada aplicació, per si mateixa, aconsegueix reduir els nivells de neuromelanina i la inflamació de la substància negra preservant la via nigrostriatal. A la vegada, es rescata el fenotip tipus malaltia de Parkinson i milloren els efectes motors característics de la malaltia de l'animal. |
|---|