| Summary: | En la presente tesis doctoral, se aborda el estudio del componente genético que subyace en las cardiopatías familiares, íntimamente relacionadas con la muerte súbita cardiaca (MSC), y las arritmias inducidas por fármacos, potencialmente letales incluso en personas aparentemente sanas. Validamos una nueva estrategia para el diagnóstico de las cardiopatías familiares mediante secuenciación masiva de un panel de genes candidatos. Con el objetivo de optimizar la estrategia, realizamos una revisión exhaustiva de la literatura científica y ampliamos el número de genes a estudio, consiguiendo un rendimiento diagnóstico medio del 26% y hasta un 33% en pacientes con miocardiopatía hipertrófica. La principal limitación para conseguir mayores rendimientos fue la enorme cantidad de variantes de significado incierto identificadas, en gran parte por la falta de estudios de cosegregación familiar. En el estudio farmacogenético de las arritmias y la MSC inducidas por fármacos, se abordó en paralelo la vía farmacodinámica, mediante secuenciación masiva, y la vía farmacocinética, mediante genotipado. La secuenciación masiva nos permitió identificar dos variantes genéticas modificadoras del fenotipo que se consideraron buenos biomarcadores farmacogenéticos del riesgo proarrítmico. Estas variantes se detectaron en los genes KCNH2 y KCNE1, asociados con síndromes arritmogénicos hereditarios. Los resultados del estudio de la vía farmacocinética refuerzan la relevancia de la actividad metabólica de las enzimas CYP2D6 y CYP2C19 en el riesgo de proarritmia o prolongación del QT inducidas por antidepresivos. Los resultados en ambas vías destacan la alteración de IKr como mecanismo subyacente mayoritario en la proarritmia
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