Mecanismes moleculars implicats en l’Atàxia de Friedreich. Estudi de la deficiència de frataxina en els ganglis de l’arrel dorsal

Sanz Alcázar, Arabela

Mecanismes moleculars implicats en l’Atàxia de Friedreich. Estudi de la deficiència de frataxina en els ganglis de l’arrel dorsal

L'Atàxia de Friedreich (AF) és una malaltia cardio-neurodegenerativa rara causada principalment per una expansió de triplets GAA en homozigosi al primer intró del gen de la frataxina (FXN). Això condueix a nivells baixos de la proteïna mitocondrial frataxina (entre el 4% i el 29%). En alguns pa...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor:	Sanz Alcázar, Arabela
Tipo de recurso:	tesis doctoral
Estado:	Versión publicada
Fecha de publicación:	2024
País:	España
Institución:	Varias* (Consorci de Biblioteques Universitáries de Catalunya, Centre de Serveis Científics i Acadèmics de Catalunya)
Repositorio:	Recercat. Dipósit de la Recerca de Catalunya
OAI Identifier:	oai:recercat.cat:10459.1/466723
Acceso en línea:	http://hdl.handle.net/10803/692327 http://hdl.handle.net/10459.1/466723
Access Level:	acceso abierto
Palabra clave:	Atàxia de Friedreich Mitocondri Ganglis de l'arrel dorsal Ataxia de Friedreich Mitocondria Ganglios de la raíz dorsal Friedreich's Ataxia Mitochondria Dorsal root ganglia Bioquímica i Biologia Molecular 577

id	ES_75d3fa9cff26bdf775c3ca2459dd0ecf
oai_identifier_str	oai:recercat.cat:10459.1/466723
network_acronym_str	ES
network_name_str	España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv	Mecanismes moleculars implicats en l’Atàxia de Friedreich. Estudi de la deficiència de frataxina en els ganglis de l’arrel dorsal
title	Mecanismes moleculars implicats en l’Atàxia de Friedreich. Estudi de la deficiència de frataxina en els ganglis de l’arrel dorsal
spellingShingle	Mecanismes moleculars implicats en l’Atàxia de Friedreich. Estudi de la deficiència de frataxina en els ganglis de l’arrel dorsal Sanz Alcázar, Arabela Atàxia de Friedreich Mitocondri Ganglis de l'arrel dorsal Ataxia de Friedreich Mitocondria Ganglios de la raíz dorsal Friedreich's Ataxia Mitochondria Dorsal root ganglia Bioquímica i Biologia Molecular 577
title_short	Mecanismes moleculars implicats en l’Atàxia de Friedreich. Estudi de la deficiència de frataxina en els ganglis de l’arrel dorsal
title_full	Mecanismes moleculars implicats en l’Atàxia de Friedreich. Estudi de la deficiència de frataxina en els ganglis de l’arrel dorsal
title_fullStr	Mecanismes moleculars implicats en l’Atàxia de Friedreich. Estudi de la deficiència de frataxina en els ganglis de l’arrel dorsal
title_full_unstemmed	Mecanismes moleculars implicats en l’Atàxia de Friedreich. Estudi de la deficiència de frataxina en els ganglis de l’arrel dorsal
title_sort	Mecanismes moleculars implicats en l’Atàxia de Friedreich. Estudi de la deficiència de frataxina en els ganglis de l’arrel dorsal
dc.creator.none.fl_str_mv	Sanz Alcázar, Arabela
author	Sanz Alcázar, Arabela
author_facet	Sanz Alcázar, Arabela
author_role	author
dc.contributor.none.fl_str_mv	Ros Salvador, Joaquim Cabiscol Català, Elisa Universitat de Lleida. Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques
dc.subject.none.fl_str_mv	Atàxia de Friedreich Mitocondri Ganglis de l'arrel dorsal Ataxia de Friedreich Mitocondria Ganglios de la raíz dorsal Friedreich's Ataxia Mitochondria Dorsal root ganglia Bioquímica i Biologia Molecular 577
topic	Atàxia de Friedreich Mitocondri Ganglis de l'arrel dorsal Ataxia de Friedreich Mitocondria Ganglios de la raíz dorsal Friedreich's Ataxia Mitochondria Dorsal root ganglia Bioquímica i Biologia Molecular 577
description	L'Atàxia de Friedreich (AF) és una malaltia cardio-neurodegenerativa rara causada principalment per una expansió de triplets GAA en homozigosi al primer intró del gen de la frataxina (FXN). Això condueix a nivells baixos de la proteïna mitocondrial frataxina (entre el 4% i el 29%). En alguns pacients, l'AF es deu a una mutació puntual en un al·lel del gen FXN juntament amb l'expansió GAA. Els símptomes inicials afecten el sistema nerviós, essent les neurones dels ganglis de l'arrel dorsal (dorsal root ganglia, DRGs) particularment vulnerables. Aquesta tesi doctoral té com a objectiu principal determinar les conseqüències moleculars de la deficiència de frataxina, especialment en els DRGs, i identificar noves dianes terapèutiques per a l'AF. S'han emprat dos models per a assolir aquest objectiu: cultius primaris de neurones DRG deficients en frataxina per interferència d'ARN i DRGs del model de ratolí FXNI151F. En conjunt, els resultats demostren que la deficiència de frataxina desencadena una sèrie d'alteracions moleculars que es tradueixen en una disfunció mitocondrial caracteritzada per una disminució de la respiració mitocondrial (CI i CII), reducció de la ràtio NAD+/NADH i a conseqüència de l’activitat sirtuïna (SirT3), desregulació de l'homeòstasi del Ca2+ i acumulació de ferro mitocondrial, la qual cosa condueix a un augment de l'estrès oxidatiu. Com a resultat d'aquestes alteracions, la mort cel·lular es produeix principalment per ferroptosi atès que s’observa un increment de la peroxidació lipídica, causada per l’estrès oxidatiu induït pel ferro i un dèficit del sistema antioxidant Xc-/GSH/GPX4. Aquests efectes es deriven, en part, de la inactivació i reducció de NRF2, a causa d’un augment de les vies reguladores negatives (KEAP1 i GSK3β) i reducció de la via senyalització SirT1/LKB1/AMPK, que n’és activadora. A més, s’altera la via de senyalització AMPc/PKA implicada en la biogènesi mitocondrial i el metabolisme del Ca2+. Aquesta cascada de danys moleculars afecta de manera més severa els DRGs, tant en les neurones com en les cèl·lules no neuronals dels ratolins FXNI151F. En canvi, en el cervell, la deficiència de frataxina té un impacte exclusiu sobre els astròcits, que possiblement realitzen una funció protectora per a les neurones. Això explicaria la major afectació dels DRGs, ja que manquen d'aquesta protecció. Finalment, aquesta tesi identifica possibles dianes terapèutiques pel tractament de l’AF, com l'honokiol (un activador de SirT3), la forskolina (un activador de PKA) i els pèptids llançadora P1-FXN.
publishDate	2024
dc.date.none.fl_str_mv	2024 2024 2024
dc.type.none.fl_str_mv	info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:eu-repo/semantics/publishedVersion
format	doctoralThesis
status_str	publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv	http://hdl.handle.net/10803/692327 http://hdl.handle.net/10459.1/466723
url	http://hdl.handle.net/10803/692327 http://hdl.handle.net/10459.1/466723
dc.language.none.fl_str_mv	Catalán
language_invalid_str_mv	Catalán
dc.rights.none.fl_str_mv	info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv	openAccess
dc.publisher.none.fl_str_mv	Universitat de Lleida
publisher.none.fl_str_mv	Universitat de Lleida
dc.source.none.fl_str_mv	TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) reponame:Recercat. Dipósit de la Recerca de Catalunya instname:Varias* (Consorci de Biblioteques Universitáries de Catalunya, Centre de Serveis Científics i Acadèmics de Catalunya)
instname_str	Varias* (Consorci de Biblioteques Universitáries de Catalunya, Centre de Serveis Científics i Acadèmics de Catalunya)
reponame_str	Recercat. Dipósit de la Recerca de Catalunya
collection	Recercat. Dipósit de la Recerca de Catalunya
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_	1869411008170164224
spelling	Mecanismes moleculars implicats en l’Atàxia de Friedreich. Estudi de la deficiència de frataxina en els ganglis de l’arrel dorsalSanz Alcázar, ArabelaAtàxia de FriedreichMitocondriGanglis de l'arrel dorsalAtaxia de FriedreichMitocondriaGanglios de la raíz dorsalFriedreich's AtaxiaMitochondriaDorsal root gangliaBioquímica i Biologia Molecular577L'Atàxia de Friedreich (AF) és una malaltia cardio-neurodegenerativa rara causada principalment per una expansió de triplets GAA en homozigosi al primer intró del gen de la frataxina (FXN). Això condueix a nivells baixos de la proteïna mitocondrial frataxina (entre el 4% i el 29%). En alguns pacients, l'AF es deu a una mutació puntual en un al·lel del gen FXN juntament amb l'expansió GAA. Els símptomes inicials afecten el sistema nerviós, essent les neurones dels ganglis de l'arrel dorsal (dorsal root ganglia, DRGs) particularment vulnerables. Aquesta tesi doctoral té com a objectiu principal determinar les conseqüències moleculars de la deficiència de frataxina, especialment en els DRGs, i identificar noves dianes terapèutiques per a l'AF. S'han emprat dos models per a assolir aquest objectiu: cultius primaris de neurones DRG deficients en frataxina per interferència d'ARN i DRGs del model de ratolí FXNI151F. En conjunt, els resultats demostren que la deficiència de frataxina desencadena una sèrie d'alteracions moleculars que es tradueixen en una disfunció mitocondrial caracteritzada per una disminució de la respiració mitocondrial (CI i CII), reducció de la ràtio NAD+/NADH i a conseqüència de l’activitat sirtuïna (SirT3), desregulació de l'homeòstasi del Ca2+ i acumulació de ferro mitocondrial, la qual cosa condueix a un augment de l'estrès oxidatiu. Com a resultat d'aquestes alteracions, la mort cel·lular es produeix principalment per ferroptosi atès que s’observa un increment de la peroxidació lipídica, causada per l’estrès oxidatiu induït pel ferro i un dèficit del sistema antioxidant Xc-/GSH/GPX4. Aquests efectes es deriven, en part, de la inactivació i reducció de NRF2, a causa d’un augment de les vies reguladores negatives (KEAP1 i GSK3β) i reducció de la via senyalització SirT1/LKB1/AMPK, que n’és activadora. A més, s’altera la via de senyalització AMPc/PKA implicada en la biogènesi mitocondrial i el metabolisme del Ca2+. Aquesta cascada de danys moleculars afecta de manera més severa els DRGs, tant en les neurones com en les cèl·lules no neuronals dels ratolins FXNI151F. En canvi, en el cervell, la deficiència de frataxina té un impacte exclusiu sobre els astròcits, que possiblement realitzen una funció protectora per a les neurones. Això explicaria la major afectació dels DRGs, ja que manquen d'aquesta protecció. Finalment, aquesta tesi identifica possibles dianes terapèutiques pel tractament de l’AF, com l'honokiol (un activador de SirT3), la forskolina (un activador de PKA) i els pèptids llançadora P1-FXN.La Ataxia de Friedreich (AF) es una enfermedad cardio-neurodegenerativa rara causada principalmente por una expansión de tripletes GAA en homocigosis en el primer intrón del gen de la frataxina (FXN). Esto conduce a niveles bajos de la proteína mitocondrial frataxina (entre el 4% y el 29%). En algunos pacientes, la AF se debe a una mutación puntual en un alelo del gen FXN junto con la expansión GAA. Los síntomas iniciales afectan el sistema nervioso, siendo las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal (dorsal root ganglia, DRGs) particularmente vulnerables. Esta tesis doctoral tiene como objetivo principal determinar las consecuencias moleculares de la deficiencia de frataxina, especialmente en los DRGs, e identificar nuevas dianas terapéuticas para la AF. Se han empleado dos modelos para alcanzar este objetivo: cultivos primarios de neuronas DRG deficientes en frataxina por interferencia de ARN y DRGs del modelo de ratón FXNI151F. En conjunto, los resultados demuestran que la deficiencia de frataxina desencadena una serie de alteraciones moleculares que se traducen en una disfunción mitocondrial caracterizada por una disminución de la respiración mitocondrial (CI y CII), reducción de la relación NAD+/NADH y de la actividad de sirtuína (SirT3), desregulación de la homeostasis del Ca2+ y acumulación de hierro mitocondrial, lo que conduce a un aumento del estrés oxidativo. Como resultado de estas alteraciones, la muerte celular se produce principalmente por ferroptosis, ya que se observa un incremento de la peroxidación lipídica, causada por el estrés oxidativo inducido por el hierro y un déficit del sistema antioxidante Xc-/GSH/GPX4. Estos efectos se derivan, en parte, de la inactivación y reducción de NRF2, a causa de un aumento de las vías reguladoras negativas (KEAP1 y GSK3β) y reducción de la vía de señalización SirT1/LKB1/AMPK, la cual es activadora. Además, se altera la vía de señalización AMPc/PKA implicada en la biogénesis mitocondrial y el metabolismo del Ca2+. Esta cascada de daños moleculares afecta de manera más severa a los DRGs, tanto en las neuronas como en las células no neuronales de los ratones FXNI151F. En cambio, en el cerebro, la deficiencia de frataxina tiene un impacto exclusivo sobre los astrocitos, que posiblemente realizan una función protectora para las neuronas. Esto explicaría la mayor afectación de los DRGs, ya que carecen de esta protección. Finalmente, esta tesis identifica posibles dianas terapéuticas para el tratamiento de la AF, como el honokiol (un activador de SirT3), la forskolina (un activador de PKA) y los péptidos lanzadera P1-FXN.Friedreich ataxia (FA) is a rare cardio-neurodegenerative disease mainly caused by homozygous GAA-triplet expansion in the first intron of the frataxin (FXN) gene, causing low levels of the mitochondrial protein frataxin (between 4% and 29%). Some FA patients have a point mutation in one FXN allele alongside the expansion. The initial symptoms affect the nervous system, with the neurons of the dorsal root ganglia (DRGs) being particularly vulnerable. This doctoral thesis aims to determine the molecular consequences of frataxin deficiency, especially in DRGs, and to identify new therapeutic targets for FA. To achieve this objective, two models were used: primary cultures of frataxin-deficient DRG neurons by RNA interference and DRGs from the FXNI151F mouse model. Overall, the results demonstrate that frataxin deficiency triggers a series of molecular alterations that result in mitochondrial dysfunction characterized by decreased mitochondrial respiration (CI and CII), reduced NAD+/NADH ratio and consequently sirtuin activity (SirT3), dysregulation of Ca2+ homeostasis and mitochondrial iron accumulation, leading to increased oxidative stress. As a result of these alterations, cell death occurs mainly by ferroptosis as an increase in lipid peroxidation is observed, caused by iron-mediated oxidative stress due to Xc-/GSH/GPX4 deficiency, which weakens the antioxidant defence system. These effects are derived, in part, from the inactivation and reduction of NRF2, due to an increase in its negative regulators (KEAP1 and GSK3β) and reduction of the SirT1/LKB1/AMPK signalling pathway, which is its activator. In addition, the AMPc/PKA signalling pathway involved in mitochondrial biogenesis and Ca2+ metabolism is altered. This cascade of molecular damage affects DRGs more severely, both in neurons and non-neuronal cells of FXNI151F mice. In contrast, in the brain, frataxin deficiency has an exclusive impact on astrocytes, which possibly perform a protective function for neurons. This would explain the greater effect on DRGs, due to this lack of astrocytic protection. Finally, this thesis identifies potential therapeutic targets for FA treatment, such as honokiol (a SirT3 activator), forskolin (a PKA activator) and P1-FXN shuttle peptides.Universitat de LleidaRos Salvador, JoaquimCabiscol Català, ElisaUniversitat de Lleida. Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques202420242024info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionhttp://hdl.handle.net/10803/692327http://hdl.handle.net/10459.1/466723TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:Recercat. Dipósit de la Recerca de Catalunyainstname:Varias* (Consorci de Biblioteques Universitáries de Catalunya, Centre de Serveis Científics i Acadèmics de Catalunya)CatalánADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.info:eu-repo/semantics/openAccessoai:recercat.cat:10459.1/4667232026-05-29T05:05:01Z
score	15.812455

Mecanismes moleculars implicats en l’Atàxia de Friedreich. Estudi de la deficiència de frataxina en els ganglis de l’arrel dorsal

Similares en LA Referencia