Mecanismes moleculars implicats en l’Atàxia de Friedreich. Estudi de la deficiència de frataxina en els ganglis de l’arrel dorsal
L'Atàxia de Friedreich (AF) és una malaltia cardio-neurodegenerativa rara causada principalment per una expansió de triplets GAA en homozigosi al primer intró del gen de la frataxina (FXN). Això condueix a nivells baixos de la proteïna mitocondrial frataxina (entre el 4% i el 29%). En alguns pa...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2024 |
| País: | España |
| Institución: | Varias* (Consorci de Biblioteques Universitáries de Catalunya, Centre de Serveis Científics i Acadèmics de Catalunya) |
| Repositorio: | Recercat. Dipósit de la Recerca de Catalunya |
| OAI Identifier: | oai:recercat.cat:10459.1/466723 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/692327 http://hdl.handle.net/10459.1/466723 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Atàxia de Friedreich Mitocondri Ganglis de l'arrel dorsal Ataxia de Friedreich Mitocondria Ganglios de la raíz dorsal Friedreich's Ataxia Mitochondria Dorsal root ganglia Bioquímica i Biologia Molecular 577 |
| Sumario: | L'Atàxia de Friedreich (AF) és una malaltia cardio-neurodegenerativa rara causada principalment per una expansió de triplets GAA en homozigosi al primer intró del gen de la frataxina (FXN). Això condueix a nivells baixos de la proteïna mitocondrial frataxina (entre el 4% i el 29%). En alguns pacients, l'AF es deu a una mutació puntual en un al·lel del gen FXN juntament amb l'expansió GAA. Els símptomes inicials afecten el sistema nerviós, essent les neurones dels ganglis de l'arrel dorsal (dorsal root ganglia, DRGs) particularment vulnerables. Aquesta tesi doctoral té com a objectiu principal determinar les conseqüències moleculars de la deficiència de frataxina, especialment en els DRGs, i identificar noves dianes terapèutiques per a l'AF. S'han emprat dos models per a assolir aquest objectiu: cultius primaris de neurones DRG deficients en frataxina per interferència d'ARN i DRGs del model de ratolí FXNI151F. En conjunt, els resultats demostren que la deficiència de frataxina desencadena una sèrie d'alteracions moleculars que es tradueixen en una disfunció mitocondrial caracteritzada per una disminució de la respiració mitocondrial (CI i CII), reducció de la ràtio NAD+/NADH i a conseqüència de l’activitat sirtuïna (SirT3), desregulació de l'homeòstasi del Ca2+ i acumulació de ferro mitocondrial, la qual cosa condueix a un augment de l'estrès oxidatiu. Com a resultat d'aquestes alteracions, la mort cel·lular es produeix principalment per ferroptosi atès que s’observa un increment de la peroxidació lipídica, causada per l’estrès oxidatiu induït pel ferro i un dèficit del sistema antioxidant Xc-/GSH/GPX4. Aquests efectes es deriven, en part, de la inactivació i reducció de NRF2, a causa d’un augment de les vies reguladores negatives (KEAP1 i GSK3β) i reducció de la via senyalització SirT1/LKB1/AMPK, que n’és activadora. A més, s’altera la via de senyalització AMPc/PKA implicada en la biogènesi mitocondrial i el metabolisme del Ca2+. Aquesta cascada de danys moleculars afecta de manera més severa els DRGs, tant en les neurones com en les cèl·lules no neuronals dels ratolins FXNI151F. En canvi, en el cervell, la deficiència de frataxina té un impacte exclusiu sobre els astròcits, que possiblement realitzen una funció protectora per a les neurones. Això explicaria la major afectació dels DRGs, ja que manquen d'aquesta protecció. Finalment, aquesta tesi identifica possibles dianes terapèutiques pel tractament de l’AF, com l'honokiol (un activador de SirT3), la forskolina (un activador de PKA) i els pèptids llançadora P1-FXN. |
|---|