The potential role of Siglec-1 receptor as a therapeutic target against dendritic cell mediated dissemination of enveloped viruses
Les cèl·lules dendrítiques tenen un paper clau en l'inici de respostes immunitàries adaptatives específiques contra els virus. Posseeixen la capacitat única de capturar, processar i presentar antígens virals als limfòcits T, un pas crític en la defensa immunitària. Tanmateix, aquestes cèl·lules...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de documento: | tese |
| Estado: | Versão publicada |
| Data de publicação: | 2023 |
| País: | España |
| Recursos: | CBUC, CESCA |
| Repositório: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/691355 |
| Acesso em linha: | http://hdl.handle.net/10803/691355 |
| Access Level: | Acceso aberto |
| Palavra-chave: | Siglec-1 Dendrítiques Dendritic Dendrítica Anticos Antibody Anticuerpo Ciències de la Salut Ciències Experimentals 577 578 |
| Resumo: | Les cèl·lules dendrítiques tenen un paper clau en l'inici de respostes immunitàries adaptatives específiques contra els virus. Posseeixen la capacitat única de capturar, processar i presentar antígens virals als limfòcits T, un pas crític en la defensa immunitària. Tanmateix, aquestes cèl·lules també poden contribuir a les primeres etapes de la disseminació viral durant algunes infeccions. Això es deu a la capacitat del receptor Siglec-1/CD169 expressat a la superfície de les cèl·lules dendrítiques, que reconeix específicament gangliòsids sialilats presents a la membrana de virus embolcallats, com el VIH-1 o el virus de l'Ebola (EBOV). Curiosament, l'expressió de Siglec-1 es regula significativament quan les cèl·lules dendrítiques s'estimulen amb factors d'activació immune com l'interferó-alfa o el lipopolisacàrid, els quals es troben habitualment presents durant diferents processos infecciosos. El nostre grup havia demostrat prèviament que el reconeixement del VIH-1 per part de Siglec-1 condueix a l'acumulació de partícules virals dins d'un compartiment que conté virus semblant a un sac, que permet que el virus romangui intacte dins les cèl·lules dendrítiques i es transmeti als limfòcits T CD4+, la seva diana cel·lular final, els quals s'infecten productivament per aquest mecanisme conegut com a trans-infecció. Estudis anteriors han demostrat que la interacció entre Siglec-1 i VIH-1 es basa en el reconeixement de gangliòsids sialats com el GM1, que s'ha trobat a les membranes del VIH-1, però també a les membranes d'altres virus com l'EBOV. El nostre grup ha demostrat que les partícules pseudovirals de l'EBOV també es capturen de manera dependent de Siglec-1, donant lloc a la formació de compartiments virals, la qual cosa afavoreix la fusió viral. Aquests resultats suggereixen que Siglec-1 podria actuar com a receptor auxiliar, facilitant l'entrada viral i la difusió d'altres virus embolcallats. En línia amb aquesta hipòtesi, aquí mostrem que el SARS-CoV-2, un virus embolcallat responsable de la pandèmia global de COVID-19, conté gangliòsids GM1 a la seva membrana i és capturat mitjançant Siglec-1 per cèl·lules dendrítiques i macròfags. Tot i que les cèl·lules dendrítiques no s'infecten productivament, el SARS-CoV-2 va seguir un mecanisme de trans-infecció similar al descrit per al VIH-1. A continuació, vam estudiar la possible contribució de Siglec-1 a la captura d'arenavirus, que és una altra família de virus embolcallats responsables de provocar febres hemorràgiques en humans. Vam trobar que la captura de partícules pseudovirals dels arenavirus Junín i Lassa depenia de Siglec-1 i va provocar la formació de compartiment virals en les cèl·lules dendrítiques. Atès que les cèl·lules dendrítiques són cèl·lules diana per a la infecció dels arenavirus, Siglec-1 podria actuar com a receptor auxiliar facilitant la seva fusió, com s'havia vist per l'EBOV. Aquests resultats ens vam impulsar a explorar el possible paper de Siglec-1 com a diana terapèutica contra la difusió de virus embolcallats mitjançant cèl·lules dendrítiques. Després del nostre treball anterior en el qual havíem identificat 5 anticossos monoclonals murins anti-Siglec-1 que bloquegen la captura viral mitjançant Siglec-1, vam generar Fabs i anticossos humanitzats anti-Siglec-1, en un intent de desenvolupar un tractament antiviral dirigit contra molècules de l'hoste. Tant els Fabs com els anticossos humanitzats inhibeixen la infecció en cis (EBOV/Arenavirus) o trans (VIH-1/SARS-CoV-2) mitjançant el receptor Siglec-1 en cèl·lules dendrítiques, tot suggerint el seu potencial us com a antivirals d'ampli espectre. |
|---|