New therapeutic strategies targeting dendritic cell-mediated dissemination of enveloped viruses
Les cèl·lules dendrítiques (DCs) són clau en la inducció de respostes immunitàries adaptatives gràcies a la seva capacitat de capturar, processar i presentar antígens derivats de patògens als limfòcits T. Tanmateix, aquestes cèl·lules podrien contribuir a la disseminació inicial del VIH-1 a través d...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2020 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:240275 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/240275 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Ebola VIH Dendritica Hiv Dendritic Ciències Experimentals |
| Sumario: | Les cèl·lules dendrítiques (DCs) són clau en la inducció de respostes immunitàries adaptatives gràcies a la seva capacitat de capturar, processar i presentar antígens derivats de patògens als limfòcits T. Tanmateix, aquestes cèl·lules podrien contribuir a la disseminació inicial del VIH-1 a través de la captura i transmissió viral a les cèl·lules T CD4+ diana, un procés conegut com a trans-infecció. Aquest mecanisme es basa en l'expressió del receptor Siglec-1 (CD169), que reconeix gangliòsids sialilats a la membrana viral. Els nivells de Siglec-1 augmenten en DCs estimulades amb interferó-alfa i lipopolisacàrid, factors immuno-activadors presents durant el decurs de la infecció per VIH-1. En aquesta tesi, hem demostrat que l'interferó-alfa secretat per DCs plasmacitoides (pDCs) infectades per VIH-1, així com l'inteferó-alfa autocrí secretat per cèl·lules mieloides en resposta a lipopolisacàrid, augmenten l'expressió de Siglec-1 en DCs. A més, les pDCs provinents de dones secreten quantitats superiors d'interferó-alfa que les d'homes, posant de manifest la rellevància d'estudiar la trans-infecció del VIH-1 en teixits clau per a l'adquisició del virus en dones. Així, també hem estudiat el paper de Siglec-1 en la transmissió del VIH-1 per part de DCs primàries aïllades directament de teixit cervical, identificant una població de cèl·lules mieloides cervicals que expressen Siglec-1 i capturen partícules de VIH-1 a través d'aquest receptor. Aquesta capacitat augmenta amb l'activació per interferó-alfa. A més, la transmissió del VIH-1 per cèl·lules mieloides del cèrvix es bloqueja de forma eficient amb un anticòs monoclonal dirigit contra Siglec-1. Per tant, hem generat una sèrie de nous anticossos monoclonals contra Siglec-1 amb la capacitat de bloquejar la tans-infecció del VIH-1 per DCs. S'han produït cinc nous clons, que han demostrat tenir una alta afinitat per diferents epítops localitzats a la regió N-terminal de Siglec-1. A més, aquests anticossos bloquegen la captura i trans-infecció del VIH-1 per DCs, de forma que podrien ser un component en estratègies microbicides dirigides contra aquest tipus de transmissió viral cèl·lula-cèl·lula. A banda del VIH-1, les cèl·lules dendrítiques participen en la patogènesi d'altres virus, com ara els filovirus d'Ebola i Marburg. A diferència del VIH-1, les DCs són permissives a la infecció per filovirus i són dianes primerenques en la patogènesi viral. Els factors cel·lulars implicats en l'entrada de filovirus en aquestes cèl·lules no han estat totalment caracteritzats, però tant Ebola com Marburg són virus embolcallats que incorporen gangliòsids sialilats durant el procés de gemmació viral. A més, els factors que activen l'expressió de Siglec-1 com ara interferó-alfa i lipopolisacàrid s'han trobat durant la infecció pel virus d'Ebola. Per tant, en aquesta tesi hem estudiat el paper de Siglec-1 en l'entrada de filovirus en DCs. Hem trobat que Siglec-1 està implicat en la captura de partícules no infeccioses d'Ebola per part d'aquestes cèl·lules, especialment després de l'activació per interferó-alfa i lipopolisacàrid. A més, les partícules capturades són acumulades en el mateix compartiment cel·lular en què prèviament s'havia detectat el VIH-1. Siglec-1 també facilita l'entrada citoplasmàtica del virus a les DCs, així que hem determinat la capacitat dels nous anticossos monoclonals contra Siglec-1 d'interferir amb aquest procés, i hem vist que aquests bloquegen tant la captura com l'entrada citoplasmàtica de partícules no infeccioses d'Ebola en cèl·lules mieloides activades. En general, l'activitat delsanticossos monoclonals contra Siglec-1 inhibeix l'accés de retrovirus i de filovirus a les cèl·lules mieloides, cosa que indica el seu potencial ús com a agents antivirals d'ampli espectre. |
|---|