Carcinoma de pulmón no celula pequeña, con mutación de KRas

Introducción: El cáncer de pulmón es el tercer tumor más frecuente y produce más de 20.000 muertes al año en España. Pese a los avances en oncología, la quimioterapia e inmunoterapia son los únicos tratamientos para pacientes con mutación de KRAS, con resultados subóptimos. Objectivos: Evaluar las d...

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Detalhes bibliográficos
Autor: Gil Moreno, María de los Llanos
Formato: tesis doctoral
Fecha de publicación:2019
País:España
Recursos:Universitat Autònoma de Barcelona
Repositorio:Dipòsit Digital de Documents de la UAB
Idioma:español
OAI Identifier:oai:ddd.uab.cat:203814
Acesso em linha:https://ddd.uab.cat/record/203814
Access Level:acceso abierto
Palavra-chave:Càncer
Pulmons
Descrição
Resumo:Introducción: El cáncer de pulmón es el tercer tumor más frecuente y produce más de 20.000 muertes al año en España. Pese a los avances en oncología, la quimioterapia e inmunoterapia son los únicos tratamientos para pacientes con mutación de KRAS, con resultados subóptimos. Objectivos: Evaluar las diferencias pronósticas entre los subgrupos de pacientes con mutación de KRAS en función de la expresión génica. Encontrar relación entre la expresión de los siguientes genes (HES1, CDCP1, AXL, YAP1, CREB, LKB1, Src y STAT3). Evaluar el efecto de TPX0005 (inhibidor de Src/Fak) y trametinib (inhibidor de MEK), en monoterapia y en combinación en 4 líneas celulares de cáncer de pulmón con mutación de KRAS (H23, A549, H460 y Calu-6) y estudiar sus mecanismos de acción en dichas líneas celulares. Resultados: se incluyeron 32 pacientes con mutación de KRAS. El 71.88% eran hombres con una edad media de 59 años, 97% fumadores o ex fumadores. G12C y G12V (28.13% cada uno) fueron las mutaciones de KRAS más frecuentes seguidos por G12D (12.5%). El tratamiento de primera línea más frecuente fue la combinación con platino (65,66%). 34,38% de los pacientes tuvieron respuesta parcial, 9,38% enfermedad estable y 25% progresión de la enfermedad. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 3,4 meses y la supervivencia global (SG) 13,4 meses. Encontramos una correlación significativa mediante el test de Spearman entre HES1 y STAT3, CREB1 y LKB1, CREB1 y Src, CREB1 y STAT3, Src y STAT3, Src y YAP1, STAT3 y YAP1. Los pacientes con alta expresión de Src tuvieron SLP de 1,6 meses frente a 4,1 meses para aquellos con baja expresión (HR = 2,469 IC 95% (1,110-5,495) p=0,0215). Los pacientes con alta expresión de LKB1 tuvieron una SLP de 4,2 meses frente a 0,7 meses (HR = 0,344 IC 95% (0,128-0,924) p=0,0259) para aquellos con baja expresión. Finalmente, los pacientes con baja expresión de CDCP1 tuvieron una SLP de 4 meses frente a 0.7 meses para aquellos con alta expresión (HR=5,495; IC 95% (1,574-19,231) p=0,0025). Los pacientes con alta expresión de CDCP1 presentaron una SG de 3,2 meses frente a 16,3 meses para aquellos con baja expresión (HR=0,97(0,020-0,460) p=0,0005. Aquellos pacientes con alta expresión de LKB1 tuvieron una SG de 19.4 meses en comparación a 1.1 meses para aquellos con niveles bajos (HR= 0,097 (0,020-0,460) p= 0,0005). Los estudios de viabilidad realizados en las líneas celulares mostraron que la combinación fue aditiva en la línea celular A549 y sinérgica en las otras tres líneas celulares (H23, Calu6 y H460). El análisis Western blot demostró la inhibición de la fosforilación de histona 3 por TPX0005 en monoterapia y con la combinación en Calu 6, H23 y H460. TPX0005 bloquea la fosforilación de histona 3 tras 2 horas de la administración del fármaco. El efecto del tratamiento sobre la morfología celular mostró que TPX0005 causa la formación de células binucleadas y aberrantes. Por inmunofluorescencia se encontró que TPX0005 bloqueaba la mitosis entre la profase y la metafase, mientras que el trametinib detenía las células en la fase G1. Conclusiones: el cáncer de pulmón no microcítico con mutación KRAS es una enfermedad heterogénea con un comportamiento agresivo y un mal pronóstico para los pacientes. Las relaciones encontradas entre la expresión de los diferentes genes estudiados confirman el racional biológico planteado en nuestro estudio. Encontramos un grupo de pacientes con KRAS con mejor pronóstico basado en los niveles de expresión de Src, CDCP1 y LKB1. La combinación de trametinib con el inhibidor de Src/FAK fue sinérgica en la mayoría de las líneas celulares con mutación de KRAS examinadas.

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