Identification of mitochondrial epigenetic signatures for the prognosis of Alzheimer's disease
El diagnòstic i la predicció de la Malaltia d'Alzheimer (MA) en les primeres etapes es basa principalment en símptomes clínics. Les tècniques d'imatge neurofuncional aprovades per la FDA i els biomarcadors del líquid cefalorraquidi poden ajudar en la detecció i el diagnòstic, però la imple...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2024 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:301041 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/301041 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Epigenetica Epigenetics Epigenètica Alzheimer Ciències de la Salut 616.8 |
| Sumario: | El diagnòstic i la predicció de la Malaltia d'Alzheimer (MA) en les primeres etapes es basa principalment en símptomes clínics. Les tècniques d'imatge neurofuncional aprovades per la FDA i els biomarcadors del líquid cefalorraquidi poden ajudar en la detecció i el diagnòstic, però la implementació clínica d'aquestes tècniques està limitada per la disponibilitat, el cost i la invasivitat. Preveure la progressió a la demència de la MA (DMA) en el deteriorament cognitiu lleu (DCL) és crucial. Els criteris d'inclusió actuals per als assajos clínics destinats a fàrmacs per a la MA requereixen pacients DCL amb una puntuació de l'Escala Clínica de Demencia igual a 0,5, i una Tomografía PET beta amiloide (Aβ) positiva. No obstant, la sensibilitat i especificitat de la Tomografia PET Aβ per a la progressió de la fase de DCL a MA mostra variabilitat depenent de l'estudi clínic. A més, la inclusió de falsos positius perjudica la taxa d'èxit dels assajos clínics. Actualment, s'està impulsant l'exploració de nous biomarcadors basats en sang independents d'Aβ i tau. Diversos estudis han reportat disfunció mitocondrial en la MA a nivells cerebrals i sistèmics. Aquesta tesi doctoral presenta el desenvolupament del MAP-AD® Test, basat en l'anàlisi de Seqüenciació de Nova Generació de biomarcadors epigenètics patentats de l'ADN mitocondrial (ADNmt) presents en la sang de pacients DCL. Proporciona un percentatge de progressió a DMA, indicant la possibilitat de desenvolupament de la malaltia. A més, proporciona la validació analítica del producte per obtenir la documentació tècnica necessària per demostrar la conformitat d'un dispositiu de diagnòstic in vitro davant les agències reguladores. L'estudi clínic del MAP-AD® Test es duu a terme utilitzant ADN de sang total de dos grups d'individus: individus cognitivament normals i pacients amb DCL, aquests classificats en dues categories: Progressats i No Progressats a DMA. L'estudi inclou un total de 600 individus reclutats de diferents cohorts. El conjunt de dades original es divideix aleatòriament en dos subconjunts: entrenament i prova. El procés de mostreig aleatori es condueix dins de cada grup. Les característiques analitzades cobreixen dues fonts principals d'informació: variables clíniques recollides (edat, puntuació CDR-SOB i genotip ApoE) i mesures de metilació generades internament utilitzant els Oligos del MAP-AD® Test. El Random Forest és el mètode d'aprenentatge supervisat emprat per construir el model. Els resultats del rendiment clínic en la classificació de pacients amb DCL progressats a DMA demostren una sensibilitat de 0,951 i una especificitat de 0,707; un valor predictiu positiu de 0,773; un valor predictiu negatiu de 0,932; i un F1-score de 0,853. El model exhibeix un equilibri sòlid entre identificar amb precisió els casos positius i la seva precisió predictiva global. La corba AUC-ROC per DCL Progressat vs. Altres en el subconjunt de prova és 0,903 (0,847-0,959). Aquests resultats demostren el paper important de les marques mitoepigenètiques en sang en la predicció de la progressió de DCL a DMA. La validació analítica estudia l'estabilitat de l'ADNmt en diversos escenaris. Els resultats indiquen que les mostres de sang emmagatzemades a temperatura ambient mantenen els nivells de metilació. A més, la metilació de l'ADN es manté estable en l'ADN extret sotmès fins a 12 cicles de congelació-descongelació. L'ADN tractat amb bisulfit es pot emmagatzemar fins a dos mesos a -20 o -80°C sense afectar els resultats de metilació de l'ADNmt. L'estudi també avalua la variabilitat de les mesures de metilcitosina en condicions de repetibilitat i reproductibilitat. Els resultats demostren que l'assaig és repetible i reproduïble, sense variabilitat significativa entre diferents operadors, instal·lacions i lots. La validació analítica confirma el rendiment de l'assaig i dona suport a la finalitat prevista del dispositiu MAP-AD® Test en la mesura precisa de la metilació de l'ADNmt. |
|---|