Interpretable Survival Analysis for High-Dimensional and Multi-Block data

[ES] El panorama médico actual se define por el crecimiento exponencial de los datos, desde los registros clínicos digitalizados hasta la secuenciación ómica de alta resolución. Si bien esta información promete revolucionar nuestra comprensión de las enfermedades, su vasto volumen introduce barreras...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Salguero García, Pedro
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2025
País:España
Institución:Universitat Politècnica de València (UPV)
Repositorio:RiuNet. Repositorio Institucional de la Universitat Politécnica de Valéncia
Idioma:inglés
OAI Identifier:oai:riunet.upv.es:10251/231767
Acceso en línea:https://riunet.upv.es/handle/10251/231767
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Survival analysis
Multiblock
High dimensional
PLS
03.- Garantizar una vida saludable y promover el bienestar para todos y todas en todas las edades
04.- Garantizar una educación de calidad inclusiva y equitativa, y promover las oportunidades de aprendizaje permanente para todos
09.- Desarrollar infraestructuras resilientes, promover la industrialización inclusiva y sostenible, y fomentar la innovación
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Departamento de Estadística e Investigación Operativa Aplicadas y Calidad
Escuela Técnica Superior de Ingeniería Informática
Grupo de Ingeniería Estadística Multivariante GIEM
Generalitat Valenciana
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Universitat Politècnica de València
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description [ES] El panorama médico actual se define por el crecimiento exponencial de los datos, desde los registros clínicos digitalizados hasta la secuenciación ómica de alta resolución. Si bien esta información promete revolucionar nuestra comprensión de las enfermedades, su vasto volumen introduce barreras analíticas y metodológicas significativas. Mi investigación comenzó a través de la participación en la Iniciativa E-Yellow Submarine, una colaboración europea centrada en la mortalidad por COVID-19 y las diferencias de supervivencia basadas en el sexo. El desafío inmediato no fue la falta de datos, sino la heterogeneidad de los mismos: los hospitales participantes albergaban datos clínicos invaluables, pero sus conjuntos de datos estaban aislados por formatos incompatibles, métodos heterogéneos de adquisición de variables y poblaciones de pacientes diferentes. Para superar este obstáculo, la primera contribución de esta tesis fue el desarrollo de ATHAR, una herramienta semiautomática diseñada específicamente para estandarizar, unificar y explorar metódicamente estos flujos de datos dispares en una única base de datos armonizada y analizable. Aunque exitoso, este paso inicial de armonización expuso de inmediato una profunda barrera analítica. Específicamente, la inclusión de un único conjunto de datos de alta dimensionalidad (AD) en la colaboración reveló las limitaciones metodológicas fundamentales del análisis de supervivencia tradicional. Los marcos clásicos, como el modelo Cox, demostraron ser inestables y propensos al sobreajuste al enfrentarse a la naturaleza de datos de AD. Esta brecha y la necesidad de herramientas que gestionen la complejidad estadística al tiempo que ofrecen una clara interpretabilidad biológica motivaron directamente la segunda contribución principal de esta tesis: Coxmos. Coxmos fue diseñado como un paquete de R de código abierto para confrontar esta frontera metodológica. Coxmos sinergia el modelo Cox con las capacidades de reducción de dimensionalidad y selección de variables de las metodologías de Mínimos Cuadrados Parciales (PLS). Esta metodología fue diseñada no solo para la predicción, sino para crear modelos totalmente interpretables para el análisis de supervivencia en datos de AD y multibloque (MB). Nuestra extensa validación demuestra que Coxmos no solo supera los métodos clásicos, sino que también supera consistentemente a las técnicas de aprendizaje automático de última generación en escenarios de AD y MB. En resumen, esta tesis documenta una trayectoria científica completa, que abarca desde el desafío práctico de armonizar datos clínicos brutos hasta la creación de un marco estadístico para el análisis de supervivencia de AD y MB. Ambas contribuciones, ATHAR y Coxmos, establecen un flujo de trabajo integral de extremo a extremo. Estos recursos equipan colectivamente a la comunidad científica para transformar datos complejos en conocimiento robusto e interpretable, acelerando directamente el descubrimiento de biomarcadores pronósticos y avanzando en la medicina de precisión.
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2025-12-17
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dc.relation.none.fl_str_mv Generalitat Valenciana https://doi.org/10.13039/501100003359 ACIF%2F2019%2F081 Desarrollo de una aplicación web para facilitar el análisis de datos multiómicos en la medicina personalizada
Agencia Estatal de Investigación http://dx.doi.org/10.13039/501100011033 Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2017-2020 PID2020-119537RB-I00 INTEGRACION DE DATOS MULTI-OMICOS PARA LA INFERENCIA DE MODELOS MULTI-CAPA DE ENFERMEDAD
Agencia Estatal de Investigación http://dx.doi.org/10.13039/501100011033 Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2021-2023 PID2023-152976NB-I00 NOVEL METHODOLOGIES FOR MULTI-OMICS INTEGRATIVE ANALYSIS WITH CUTTING-EDGE SEQUENCING TECHNOLOGIES
Universitat Politècnica de València https://doi.org/10.13039/501100004233 Ayudas para acciones preparatorias y proyectos de innovación conjuntos UPV-IIS La Fe. Subprograma Proyectos de Innovación. PI2021-10 Detección de una firma de MiRNAs como bioMARcadores predictivos de daño ISquémico Cardíaco
Agència Valenciana de la Innovació https://doi.org/10.13039/501100016028 Ayudas intramurales para actuaciones de innovación en el ámbito de la UCIE IIS La Fe – Línea nominativa AVI 2021-073-1 Predicción del riesgo a sufrir un evento isquémico cardiaco mediante una firma molecular basada en miRNA
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Mi investigación comenzó a través de la participación en la Iniciativa E-Yellow Submarine, una colaboración europea centrada en la mortalidad por COVID-19 y las diferencias de supervivencia basadas en el sexo. El desafío inmediato no fue la falta de datos, sino la heterogeneidad de los mismos: los hospitales participantes albergaban datos clínicos invaluables, pero sus conjuntos de datos estaban aislados por formatos incompatibles, métodos heterogéneos de adquisición de variables y poblaciones de pacientes diferentes. Para superar este obstáculo, la primera contribución de esta tesis fue el desarrollo de ATHAR, una herramienta semiautomática diseñada específicamente para estandarizar, unificar y explorar metódicamente estos flujos de datos dispares en una única base de datos armonizada y analizable. Aunque exitoso, este paso inicial de armonización expuso de inmediato una profunda barrera analítica. Específicamente, la inclusión de un único conjunto de datos de alta dimensionalidad (AD) en la colaboración reveló las limitaciones metodológicas fundamentales del análisis de supervivencia tradicional. Los marcos clásicos, como el modelo Cox, demostraron ser inestables y propensos al sobreajuste al enfrentarse a la naturaleza de datos de AD. Esta brecha y la necesidad de herramientas que gestionen la complejidad estadística al tiempo que ofrecen una clara interpretabilidad biológica motivaron directamente la segunda contribución principal de esta tesis: Coxmos. Coxmos fue diseñado como un paquete de R de código abierto para confrontar esta frontera metodológica. Coxmos sinergia el modelo Cox con las capacidades de reducción de dimensionalidad y selección de variables de las metodologías de Mínimos Cuadrados Parciales (PLS). Esta metodología fue diseñada no solo para la predicción, sino para crear modelos totalmente interpretables para el análisis de supervivencia en datos de AD y multibloque (MB). Nuestra extensa validación demuestra que Coxmos no solo supera los métodos clásicos, sino que también supera consistentemente a las técnicas de aprendizaje automático de última generación en escenarios de AD y MB. En resumen, esta tesis documenta una trayectoria científica completa, que abarca desde el desafío práctico de armonizar datos clínicos brutos hasta la creación de un marco estadístico para el análisis de supervivencia de AD y MB. Ambas contribuciones, ATHAR y Coxmos, establecen un flujo de trabajo integral de extremo a extremo. Estos recursos equipan colectivamente a la comunidad científica para transformar datos complejos en conocimiento robusto e interpretable, acelerando directamente el descubrimiento de biomarcadores pronósticos y avanzando en la medicina de precisión.[CA] El panorama mèdic actual es definix pel creixement exponencial de les dades, des dels registres clínics digitalitzats fins a la seqüenciació òmica d'alta resolució. Si bé esta informació promet revolucionar la nostra comprensió de les malalties, el seu vasto volum introduïx barreres analítiques i metodològiques significatives. La meua investigació va començar a través de la participació en la Iniciativa E-Yellow Submarine, una col·laboració europea centrada en la mortalitat per COVID-19 i les diferències de supervivència basades en el sexe. El desafiament immediat no va ser la falta de dades, sinó l'heterogeneïtat de les mateixes: els hospitals participants albergaven dades clíniques invaluables, però els seus conjunts de dades estaven aïllats per formats incompatibles, mètodes heterogenis d'adquisició de variables i poblacions de pacients diferents. Per a superar este obstacle, la primera contribució d'esta tesi va ser el desenvolupament d' ATHAR, una ferramenta semiautomàtica dissenyada específicament per a estandarditzar, unificar i explorar metòdicament estos fluxos de dades dispars en una única base de dades harmonitzada i analitzable. Encara que reeixit, este pas inicial d'harmonització va exposar immediatament una profunda barrera analítica. Específicament, la inclusió d'un únic conjunt de dades d'alta dimensionalitat (AD) en la col·laboració va revelar les limitacions metodològiques fonamentals de l'anàlisi de supervivència tradicional. Els marcs clàssics, com el model Cox, van demostrar ser inestables i propensos al sobreajust en enfrontar-se a la naturalesa de dades d'AD. Esta bretxa i la necessitat de ferramentes que gestionen la complexitat estadística al mateix temps que oferixen una clara interpretabilitat biològica van motivar directament la segona contribució principal d'esta tesi: Coxmos. Coxmos va ser dissenyat com un paquet d'R de codi obert per a confrontar esta frontera metodològica. Coxmos sinergitza el model Cox amb les capacitats de reducció de dimensionalitat i selecció de variables de les metodologies de Mínims Quadrats Parcials (PLS). Esta metodologia va ser dissenyada no només per a la predicció, sinó per a crear models totalment interpretables per a l'anàlisi de supervivència en dades d'AD i multibloc (MB). La nostra extensa validació demostra que Coxmos no sols supera els mètodes clàssics, sinó que també supera consistentment a les tècniques d'aprenentatge automàtic de última generació en escenaris d'AD i MB. En resum, esta tesi documenta una trajectòria científica completa, que abasta des del desafiament pràctic d'harmonitzar dades clíniques brutes fins a la creació d'un marc estadístic per a l'anàlisi de supervivència d'AD i MB. Ambdós contribucions, ATHAR i Coxmos, establixen un flux de treball integral d'extrem a extrem. Estos recursos equipen col·lectivament a la comunitat científica per a transformar dades complexes en coneixement robust i interpretable, accelerant directament el descobriment de biomarcadors pronòstics i avançant en la medicina de precisió.[EN] The contemporary medical landscape is defined by the exponential growth of data, from digitized clinical records to high-resolution omic sequencing. While this information promises to revolutionize our understanding of disease, its vast volume introduces significant analytical and methodological barriers. My research began through involvement in the E-Yellow Submarine Initiative, a European collaboration focused on COVID-19 mortality and sex-based survival differences. The immediate challenge was not a lack of data but data heterogeneity: participating hospitals housed invaluable clinical data, yet their datasets were isolated by incompatible formats, heterogeneous variable acquisition methods, and differing patient populations. To overcome this obstacle, the first contribution of this thesis was the development of ATHAR, a semi-automatic pipeline specifically engineered to methodically standardize, unify, and explore these disparate data streams into a single, analyzable harmonized database. Although successful, this initial harmonization step immediately exposed a profound analytical barrier. Specifically, the inclusion of a single HD dataset in the collaboration revealed the fundamental methodological limitations of traditional survival analysis. Classical frameworks, such as Cox model, proved unstable and prone to overfitting when faced with the HD nature of the data. This gap and the need for tools that manage statistical complexity while delivering clear biological interpretability directly motivated the second major contribution of this thesis: Coxmos. The resulting Coxmos framework was engineered as an open-source R package to confront this methodological frontier. Coxmos synergizes the Cox model with the dimensionality reduction and variable selection capabilities of PLS. This framework was designed not merely for prediction, but to create fully interpretable models for HD and MB survival data. Our extensive validation demonstrates that Coxmos not only surpasses classical methods but also consistently outperforms state-of-the-art ML techniques in HD and MB scenarios. In summary, this thesis documents a complete scientific arc, ranging from the practical challenge of harmonizing raw clinical data to the creation of a statistical framework for HD and MB survival analysis. The dual contributions, ATHAR and Coxmos, establish a comprehensive, end-to-end workflow. These resources collectively equip the scientific community to transform complex data into robust, interpretable knowledge, directly accelerating the discovery of prognostic biomarkers and advancing the clinical realization of precision medicine.The research presented in this thesis, including the development of ATHAR and the Coxmos package, was made possible by the funding and support of several grants. The thesis was funded by the ACIF/2019/081 grant awarded by the Generalitat Valenciana, the PREVENTIC (2021-073-1) project awarded by Agència Valenciana de la Innovació, the PID2020-119537RB-I00 grant awarded by the Spanish Ministerio de Ciencia e Innovación, the MIMARISCA-2 (PI2021- 10) project funded by the UPV and the project "Novel methodologies for multi-omics integrative analysis with cutting-edge sequencing technologies"(PID2023-152976NB-I00) funded by the Spanish Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.Universitat Politècnica de ValènciaTarazona Campos, SoniaDepartamento de Estadística e Investigación Operativa Aplicadas y CalidadEscuela Técnica Superior de Ingeniería InformáticaGrupo de Ingeniería Estadística Multivariante GIEMGeneralitat ValencianaAgencia Estatal de InvestigaciónMinisterio de Ciencia, Innovación y UniversidadesUniversitat Politècnica de ValènciaAgència Valenciana de la InnovacióRepositorio Institucional de la Universitat Politècnica de València Riunet20262026-01-1920252025-12-17doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06AMhttp://purl.org/coar/version/c_ab4af688f83e57aainfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfhttps://riunet.upv.es/handle/10251/231767reponame:RiuNet. Repositorio Institucional de la Universitat Politécnica de Valénciainstname:Universitat Politècnica de València (UPV)InglésengGeneralitat Valenciana https://doi.org/10.13039/501100003359 ACIF%2F2019%2F081 Desarrollo de una aplicación web para facilitar el análisis de datos multiómicos en la medicina personalizadaAgencia Estatal de Investigación http://dx.doi.org/10.13039/501100011033 Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2017-2020 PID2020-119537RB-I00 INTEGRACION DE DATOS MULTI-OMICOS PARA LA INFERENCIA DE MODELOS MULTI-CAPA DE ENFERMEDADAgencia Estatal de Investigación http://dx.doi.org/10.13039/501100011033 Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2021-2023 PID2023-152976NB-I00 NOVEL METHODOLOGIES FOR MULTI-OMICS INTEGRATIVE ANALYSIS WITH CUTTING-EDGE SEQUENCING TECHNOLOGIESUniversitat Politècnica de València https://doi.org/10.13039/501100004233 Ayudas para acciones preparatorias y proyectos de innovación conjuntos UPV-IIS La Fe. Subprograma Proyectos de Innovación. PI2021-10 Detección de una firma de MiRNAs como bioMARcadores predictivos de daño ISquémico CardíacoAgència Valenciana de la Innovació https://doi.org/10.13039/501100016028 Ayudas intramurales para actuaciones de innovación en el ámbito de la UCIE IIS La Fe – Línea nominativa AVI 2021-073-1 Predicción del riesgo a sufrir un evento isquémico cardiaco mediante una firma molecular basada en miRNAopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2Reserva de todos los derechoshttp://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/info:eu-repo/semantics/openAccessoai:riunet.upv.es:10251/2317672026-06-13T07:49:27Z
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