Síntesis y evaluación antidiabética de hidantoínas y bioisósteros ácidos
RESUMEN La diabetes mellitus tipo II (DM2) es una enfermedad crónica caracterizada por hiperglucemia y deficiencia en la producción o resistencia a la insulina, y representa el 90% de todos los casos. Actualmente, las moléculas con el anillo de tiazolidin2,4-diona (TZD) y ácidos carboxílicos han mos...
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| Tipo de recurso: | tesis de maestría |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2019 |
| País: | México |
| Institución: | Universidad Autónoma del Estado de Morelos |
| Repositorio: | Repositorio Institucional de Acceso Abierto de la Universidad Autónoma del Estado de Morelos |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:http://riaa.uaem.mx:20.500.12055/545 |
| Acceso en línea: | http://riaa.uaem.mx/handle/20.500.12055/545 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | info:eu-repo/classification/cti/3 info:eu-repo/classification/cti/32 |
| Sumario: | RESUMEN La diabetes mellitus tipo II (DM2) es una enfermedad crónica caracterizada por hiperglucemia y deficiencia en la producción o resistencia a la insulina, y representa el 90% de todos los casos. Actualmente, las moléculas con el anillo de tiazolidin2,4-diona (TZD) y ácidos carboxílicos han mostrado ser efectivas para el tratamiento de esta enfermedad, actuando sobre diferentes blancos terapéuticos dentro de los que destaca GPR-40; este receptor es clave para la secreción de insulina dependiente de glucosa. Otra diana terapéutica importante es PTP1B, proteína citosólica expresada en hígado, músculo y tejido graso actúa como regulador negativo en las cascadas de señalización de insulina y leptina. Finalmente podemos mencionar a aldosa reductasa que juega un papel crucial en la mediación del estrés oxidativo inducido por hiperglucemia. Es importante destacar que estas 3 dianas terapéuticas además de estar implicadas en el desarrollo de la DM2, también comparten ligandos sintéticos de tipo ácido como las TZD y los ácidos carboxílicos. Este trabajo tuvo como objetivo generar una serie de moléculas que puedan actuar como secretagogos de insulina dependientes de glucosa por medio de GPR-40, y favorecer positivamente la sensibilidad a la insulina y leptina a partir de la inhibición de PTP-1B y adicionalmente que sea capaz de inhibir a la enzima aldosa reductasa para tratar las complicaciones y así abordar la enfermedad por distintas vías. Para la síntesis de los compuestos THA 1-5 se realizaron reacciones de tipo SN2 para obtener los precursores, posteriormente se les realizó una condensación de Knoevenagel con el anillo de hidantoína (THA 1-3) o el ácido de Meldrum (THA 45) para la obtención de los compuestos finales. Haciendo uso de herramientas quimioinformáticas, se hizo la estimación de propiedades fármacocinéticas (admetSAR, molinspiration), farmacodinámicas (docking, PASS online, SwissTargetPrediction, DIA-DB) y toxicológicas (ACD/Tox Suite, admetSAR) para determinar las moléculas con las mejores características para su evaluación en un ensayo in vivo. Con un análisis de consenso farmacológico se eligieron a los compuestos THA-1 y THA-4 para su evaluación in vivo en un modelo murino no insulino-dependiente (ratones CD1 diabetizados con estreptozotocina-nicotinamida), donde el compuesto THA-1 disminuyó de forma estadísticamente significativa la hiperglucemia a partir de la tercera hora, mientras que para el compuesto THA-4 no se observó una disminución debido a que es necesaria su biotransformación (O-desalquilación del ácido de Meldrum) para presentar la actividad antihiperglicemica. En conclusión, el compuesto THA-1 es candidato para seguir siendo estudiado en el tratamiento experimental de la DM2 y para el compuesto THA-4 es necesario realizar un ensayo subagudo para poder observar si tendrá el efecto terapéutico deseado, así como realizar los ensayos in vitro con los blancos terapéuticos propuestos. |
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