Interleukin-6 in Alzheimer's disease pathogenesis
La malaltia d'Alzheimer (MA) és un trastorn neurodegeneratiu progressiu caracteritzat per una disminució de les funcions cognitives, pèrdua de memòria i deteriorament de les activitats diàries. L'agregació de pèptids ß-amiloide (Aß) en forma de plaques senils extracel·lulars i de la proteï...
| Author: | |
|---|---|
| Format: | doctoral thesis |
| Publication Date: | 2023 |
| Country: | España |
| Institution: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repository: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Language: | English |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:292625 |
| Online Access: | https://ddd.uab.cat/record/292625 |
| Access Level: | Open access |
| Keyword: | Interleucina-6 Interleukin-6 Alzheimer Ciències de la Salut Ciències Experimentals |
| Summary: | La malaltia d'Alzheimer (MA) és un trastorn neurodegeneratiu progressiu caracteritzat per una disminució de les funcions cognitives, pèrdua de memòria i deteriorament de les activitats diàries. L'agregació de pèptids ß-amiloide (Aß) en forma de plaques senils extracel·lulars i de la proteïna tau hiperfosforilada en cabdells neurofibril·lars intracel·lulars, juntament amb un mal funcionament neuronal, pèrdua de sinapsis, neuroinflamació i danys vasculars a les regions cerebrals afectades, contribueixen al desenvolupament i progressió de la malaltia. Malgrat els nombrosos esforços realitzats en recerca, la manca de tractaments eficaços que modifiquin la malaltia de l'Alzheimer posa de manifest la necessitat de continuar investigant els seus mecanismes subjacents. En aquest context, l'ús de models animals, com el model de ratolí Tg2576, és crucial per a desxifrar la patogènesi subjacent, identificar nous biomarcadors i desenvolupar potencials intervencions terapèutiques. Aquesta tesi es centra en investigar el paper de la interleucina-6 (IL-6), una citoquina important amb accions tant proinflamatòries com antiinflamatòries, en la patogènesi de la MA utilitzant el model de ratolí Tg2576. L'IL-6 regula diversos processos fisiològics, però també té un paper essencial en diverses condicions neuroinflamatòries. En la MA, la desregulació d'aquesta citoquina s'ha associat al procés patològic de la malaltia. El paper de l'IL-6 s'ha avaluat en dos paradigmes principals: (i) neuroinflamació crònica induïda per l'expressió transgènica de l'IL-6 en astròcits i (ii) deficiència sistèmica d'IL-6. Per a això, s'han creuat ratolins Tg2576 amb ratolins GFAP-IL6 o ratolins IL-6 KO, respectivament. Els resultats revelen una interacció complexa entre l'IL-6 i els fenotips del Tg2576, amb l'IL-6 modulant la mortalitat, el pes corporal, diversos trets conductuals i cognitius, el rendiment motor, l'amiloïdosi i la neuroinflamació. L'IL-6 va potenciar la mortalitat prematura dels ratolins Tg2576, especialment en les femelles, mentre que en els ratolins 'wild type' es va observar el contrari. L'IL-6 també va regular el control del pes corporal en edats avançades i de la quantitat de greix, limitant-los, especialment en els ratolins de tipus 'wild type'. En ratolins Tg2576 joves, l'IL-6 va tendir a millorar l'activitat i l'exploració, i a disminuir l'ansietat, però es van observar resultats mixtos en els animals envellits. La funció motora, deteriorada en els ratolins Tg2576, es va agreujar per l'IL-6, mentre que la memòria espacial a llarg termini i el comportament de nidificació van tendir a ser afavorits per l'IL-6 en les femelles. Pel que fa al procés neuropatològic en els ratolins Tg2576, es va observar que l'expressió i el processament de l'APP es veien influenciats per l'IL-6 específic del SNC, disminuint els nivells de pèptids Aß; totals, però alhora afavorint la producció del pèptid Aß42, més propens a l'agregació i, de manera secundària, la deposició de plaques d'amiloide al cervell. No obstant això, els nivells de pèptids Aß circulants eren normals; en contrast, la deficiència d'IL-6 els va disminuir. Malgrat que l'expressió excessiva d'IL-6 va augmentar significativament la gliosi, aquesta es va reduir significativament al voltant de les plaques d'amiloide. La neuroinflamació associada a les plaques podria no ser rellevant per a l'aparició dels trets estudiats relacionats amb Tg2576. La manca inesperada d'amiloidosi al cervell d'un subconjunt específic de ratolins Tg2576 qüestiona la comprensió convencional de com els pèptids Aß i les plaques d'amiloide contribueixen a la fisiopatologia dels ratolins Tg2576, suggerint que molts dels trets relacionats amb Tg2576 poden ocórrer de manera independent i indicant una possible contribució de factors o vies alternatives relacionades amb l'APP a les alteracions fenotípiques dels ratolins Tg2576. Aquests resultats posen de manifest la complexitat de la patogènesi de la MA i posen èmfas |
|---|