The Butterfly Effect on GPCRs
Els números parlen per si mateixos, i és per això que cada treball relacionat amb el receptor acoblat a proteïnes G (GPCR) comença amb la mateixa frase: "Els GPCR són entitats farmacològiques molt importants, com ho demostra el fet que gairebé el 40% dels productes comercialitzats actualment ap...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2023 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:293612 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/293612 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Receptor acoblat a proteïnes G G protein coupled receptor Receptor acoplado a proteína G Neurobiologia molecular Molecular neurobiology Neurobiología molecular Bioinformàtica estructural Structural bioinformatics Bioinformática estructural Ciències de la Salut Ciències Experimentals |
| Sumario: | Els números parlen per si mateixos, i és per això que cada treball relacionat amb el receptor acoblat a proteïnes G (GPCR) comença amb la mateixa frase: "Els GPCR són entitats farmacològiques molt importants, com ho demostra el fet que gairebé el 40% dels productes comercialitzats actualment aprovats per la FDA. les drogues apunten a un d'ells". En altres paraules, els nombrosos esforços de descobriment de fàrmacs realitzats en el camp del GPCR han permès dissenyar 27 dels 100 fàrmacs de molècules petites més venuts el 2020 (Persechino et al., 2022). A partir del 2018 ja representaven més de 180.000 milions de dòlars en vendes anuals globals (Hauser et al., 2018). L'objectiu d'aquesta tesi ha estat combinar mètodes experimentals, estructurals i computacionals per estudiar els GPCR de manera transversal, aportant així nous coneixements sobre el seu comportament al camp. Els GPCR es troben a la membrana cel·lular on detecten una gran varietat de molècules extracel·lulars i transmeten el seu senyal a l'interior de la cèl·lula. L'efecte papallona és la idea que un petit canvi pot tenir un impacte gran i no lineal en els sistemes dinàmics. Com que els GPCR són proteïnes dinàmiques, les variacions estructurals a petita escala poden promoure grans conseqüències funcionals. Aquesta tesi s'ha organitzat en tres capítols, cadascun d'ells abordant una modificació diferent del sistema GPCR. El capítol 1 se centra en la caracterització de petits canvis tant en l'estructura del lligand com en els aminoàcids que formen la cavitat d'unió del lligand, que tenen un gran impacte en l'activitat funcional. El capítol 2 destaca la caracterització d'una modificació subtil de la seqüència del receptor, encara que pot semblar inofensiva a priori, que va provocar importants reordenaments estructurals i efectes funcionals. Finalment, el capítol 3 va explorar els efectes al·lostèrics deguts a la formació d'oligòmers constituïts per diferents (hetero) protòmers de receptors. En conjunt, els resultats obtinguts en aquesta tesi permeten concloure que la sensibilitat a petits canvis s'ha de considerar seriosament a l'hora d'estudiar i orientar farmacològicament els GPCR. A més, els dímers GPCR poden contribuir en gran mesura en noves estratègies terapèutiques per millorar els tractaments específics de la malaltia i evitar efectes secundaris no desitjats. Aquest resultat de la tesi destaca com la combinació de tècniques experimentals, biofísiques i computacionals és fonamental per a la comprensió detallada de la biologia humana. |
|---|