Entre el silenci dels records: recerca d’una memòria perduda. Nous enfocaments terapèutics en la malaltia de l’Alzheimer
[cat] En l’actualitat, la malaltia de l’Alzheimer és la causa més comuna de demència a nivell mundial. Aquesta malaltia és un trastorn neurodegeneratiu progressiu que es caracteritza per l’acumulació de plaques d’Aβ extracel·lulars i de cabdells neurofibril·lars de la proteïna p-Tau que van associat...
| Autor: | |
|---|---|
| Formato: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | España |
| Recursos: | Universidad de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de la UB |
| OAI Identifier: | oai:dnet:ubarcelona__::81049c221d10064fc0e481814b144dbc |
| Acesso em linha: | https://hdl.handle.net/2445/229339 https://hdl.handle.net/10803/697415 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palavra-chave: | Malalties neurodegeneratives Malaltia d&apos Alzheimer Inflamació Opiacis Opiomania Neurodegenerative Diseases Alzheimer&apos s disease Inflammation Opioids |
| Resumo: | [cat] En l’actualitat, la malaltia de l’Alzheimer és la causa més comuna de demència a nivell mundial. Aquesta malaltia és un trastorn neurodegeneratiu progressiu que es caracteritza per l’acumulació de plaques d’Aβ extracel·lulars i de cabdells neurofibril·lars de la proteïna p-Tau que van associats a un context de neuroinflamació que acaba degenerant en la disfunció sinàptica i la mort neuronal. La presència d’agregats d’Aβ augmenta els nivells de glutamat extracel·lulars, ja que s’alteren els processos de captació i reciclatge d’aquest neurotransmissor, induint una disfunció sinàptica i neurotoxicitat. Conseqüentment, els pacients pateixen una pèrdua progressiva de la memòria i l’aparició de dèficits cognitius i alteracions de la conducta. No es coneix l’etiologia de la malaltia de l’Alzheimer, però se sap que hi participen factors genètics, ambientals i d’estil de vida, tot i que l’edat avançada és el causant més important. A més, encara no se’n coneix la cura, però existeixen tractaments que busquen alleujar els símptomes i alentir la progressió de la malaltia. En el context de la malaltia d’Alzheimer, els composts cannabinoides presenten certs efectes beneficiosos, ja que presenten efectes antiinflamatoris i neuroprotectors. Concretament, la senyalització retrògrada dels composts endocannabinoides ajuda a disminuir l’excitotoxicitat a través del CB1R localitzat pre-sinàpticament. Amb l’objectiu de potenciar els efectes beneficiosos dels composts cannabinoides i disminuir els efectes adversos, hem volgut estudiar les vies d'entrada d’aquests compostos al centre ortostèric del CB1R. D’aquesta manera, aportem informació clau per a la síntesi de nous compostos amb una major activitat terapèutica dirigits al CB1R. Entre els efectes secundaris de l’activació del CB1R trobem efectes psicoactius i d’addicció associats al consum de cànnabis. En aquesta tesis doctoral hem volgut descriure el paper regulador del CB1R en el procés d’addició a les drogues d’abús, emprant models de rosegador amb auto-administració de cocaïna. Els resultats obtinguts demostren que la sobreactivació de les neurones de l’hipocamp a través de la deleció dirigida de CB1R, incrementa la recerca de recompensa i el grau de recaiguda. Per contra, la inhibició de les neurones dopaminèrgiques de l’àrea tegmental ventral (VTA) mitjançant la deleció CB1R en neurones gabaèrgiques del ventral pàl·lidum (VP) redueix la recerca de recompensa. Aquests resultats demostren la importància del paper regulador de CB1R en el sistema de recompensa i la necessitat d’especificar la funció d’aquest receptor en diferents àrees del cervell implicades en l’addicció. Un dels primers signes de la malaltia d’Alzheimer és l’augment dels nivells de glutamat extracel·lulars que hiperactiva el receptor del N-metil-D-aspartat (NMDAR) induint efectes citotòxics. Un dels tractaments actuals de la MA és l’administració de la memantina, un antagonista del NMDAR que s’empra en els estadis més avançats de la malaltia. En l’Alzheimer, s’ha observat que l’Aβ activa específicament els NMDAR-GluN2B extrasinàptics, fet que agreuja la disfunció sinàptica i la neurodegeneració de la malaltia. En canvi, la presència d’Aβ promou la internalització i inhibició del canal NMDAR-GluN2A localitzat sinàpticament que estan associats a la supervivència neuronal i a la plasticitat sinàptica. La memantina bloqueja tant el NMDAR-GluN2A com el NMDAR-GluN2B. Per aquest motiu, en aquesta tesis vam decidir cercar proteïnes capaces de regular de manera diferencial els receptors de glutamat que contenien la subunitat NR2A i NR2B. Hem descobert que l’activació del CB1R modula de forma diferencial el canal NMDAR-GluN2A i NMDA-GluN2B a través de la formació de complexes heteromèrics. Potencia els efectes neuroprotectors del NMDA-GluN2A i reduint la toxicitat induïda pel NMDA-GluN2B. A més, l’agonista selectiu de CB1R, ACEA, disminueix el transport axonal de p-Tau, especialment a les neurones que expressa NMDA-GluN2A i que són KO per NMDA-GluN2B. Els resultats obtinguts destaquen el potencial del CB1R com a diana terapèutica en la malaltia de l’Alzheimer, ja que actua com a modulador del canal de NMDAR, afavorint els efectes neuroprotectors i reduint els efectes citotòxics. S’ha descrit que en la malaltia d’Alzheimer, en un context de neuroinflamació pronunciada, l’expressió del CB2R a les cèl·lules microglials augmenta. A més, l’activació del CB2R promou la conversió del fenotip microglial proinflamatori (M1) al anti-inflamatori (M2), induint efectes neuroprotectors. D’altra banda, un dels símptomes més comuns de la MA és la desregulació del cicle son-vigília. Precisament, aquests trastorns del son alteren la correcta eliminació de residus tòxics que s’acumulen al líquid cefalorraquidi durant l’estat de vigília, com els agregats d’Aβ i de p-Tau, tot accelerant la progressió de la malaltia. El sistema orexinèrgic es troba involucrat en el control del cicle son-vigília. De fet, la senyalització orexinèrgica excessiva contribueix a les interrupcions del son, accelerant la deposició d’Aβ. En aquesta línia, l’evidència d’estudis realitzats en models animals i humans in vivo suggereix que la reducció del to orexigènic mitjançant antagonistes duals dels receptors orexinèrgics (DORA) millora l’alteració del son i el deteriorament cognitiu, prevenint, així, el procés neurodegeneratiu de la MA. En aquesta tesi doctoral analitzem de forma exhaustiva els rols dels sistemes endocannabinoide i orexinèrgic en la MA. De forma interessant, hem descobert que ambdós sistemes es regulen entre ells en la MA. Concretament, hem descrit que el receptor de cannabinoides CB1 forma complexes heteromèrics amb el receptor d’orexina OX1 i que la seva expressió augmenta en neurones d’escorça tractades amb agregats del pèptid Aβ. A més, en neurones d’escorça de ratolins adults 5XFAD, model d’Alzheimer, hem observat que l’activació del receptor OX1 bloqueja l’efecte neuroprotector cannabinoide. En l’Alzheimer, el CB2R es troba sobreexpressat en condicions d’inflamació i la seva activació desencadena una resposta neuroprotectora. Per aquest motiu, en aquest estudi també hem analitzat el paper regulador del receptor OX1 sobre el potencial terapèutic del CB2R. Hem descrit la formació de complexes CB2R-OX1R i un augment de l’expressió d’aquests heteròmers en condicions de la MA. De manera interessant hem descrit que el bloqueig del receptor OX1 potencia els efectes neuroprotectors cannabinoides en la micròglia de ratolins d’Alzheimer APPSw/Ind. Convertint als antagonistes d’OX1 en nous potencials compostos per combatre la malaltia. El sistema orexinèrgic està constituït per dos receptor d’orexina: l’OX1 i l’ OX2. L’OX2 està menys estudiat, però sembla tenir un rol important en la regulació de l’activitat d’OX1R, presentant uns efectes neutres o fins i tot protectors en malalties neurodegeneratives que cursen amb l’alteració del son. En aquesta tesi doctoral, hem demostrat que en les cèl·lules microglials en repòs els receptors CB2 i OX2 es bloquegen entre si. Mentre que en condicions de neuroinflamació actuen de forma sinèrgica per combatre aquesta simptomatologia, induint el fenotip microglial antiinflamatori (M2) i disminuint els nivells de ROS i mort cel·lular. Per tant, el complex de receptors CB2-OX2 esdevé una nova diana terapèutica amb gran potencial per combatre la MA. Un dels efectes que dona més potencial al sistema endocannabinoide i a la recerca de nous compostos cannabinoides és la seva capacitat per pal·liar el dolor. Actualment, però, un dels sistemes més estudiants pel seus efectes analgèsics és el sistema opioide. El sistema opioide es troba involucrat en regular el dolor, no obstant, presenta importants efectes adversos i un fort component additiu. Per aquest motiu, en aquesta tesi doctoral hem intentat cercar proteïnes amb capacitat de regular aquest sistema, per tal de potenciar els efectes analgèsics i disminuir els efectes adversos. De forma interessant, hem pogut demostrar que el receptor orfe GPR88 modula la internalització del δOR a través de la formació del complex δOR-GPR88. Aquest fet demostra i explica l’acumulació de δOR als compartiments intracel·lulars i perquè els agonistes de δOR no actuen de forma més eficaç i no han aconseguit superar els assajos clínics. |
|---|