Mecanismes i implicacions terapèutiques de la inhibició de l'epòxid hidrolasa soluble en la malaltia d’Alzheimer

[cat] La malaltia d'Alzheimer (MA) representa la causa més comuna de demència i és una de les malalties més prevalents en la societat, especialment a causa de l'augment de l'esperança de vida. Tanmateix, actualment, com a conseqüència de la naturalesa complexa de la fisiopatologia de...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Jarne Ferrer, Júlia
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2024
País:España
Institución:Universidad de Barcelona
Repositorio:Dipòsit Digital de la UB
OAI Identifier:oai:diposit.ub.edu:2445/215918
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/2445/215918
http://hdl.handle.net/10803/692353
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Malaltia d'Alzheimer
Malalties neurodegeneratives
Inflamació
Microbiota
Hidrolases
Alzheimer's disease
Neurodegenerative Diseases
Inflammation
Hydrolases
Descripción
Sumario:[cat] La malaltia d'Alzheimer (MA) representa la causa més comuna de demència i és una de les malalties més prevalents en la societat, especialment a causa de l'augment de l'esperança de vida. Tanmateix, actualment, com a conseqüència de la naturalesa complexa de la fisiopatologia de la MA, no es disposa de cap tractament curatiu. Els tractaments disponibles només alleugen alguns símptomes cognitius i comportamentals, sense aturar la progressió de la malaltia. Per aquest motiu, és crucial establir noves dianes terapèutiques que permetin desenvolupar tractaments més eficaços i curatius. En aquest context, la neuroinflamació s’ha proposat en els últims anys, com una causa primerenca de la MA. L'enzim epòxid hidrolasa soluble (EHs) es troba sobreexpressada en la MA i juga un paper fonamental en la creació d'aquest ambient neuroinflamatori, ja que transforma els àcids epoxieicosatrienoics, els quals tenen propietats antiinflamatòries, en dihidroxieicostrienoics, amb propietats proinflamatòries. Per tant, en aquesta tesi doctoral proposem que la inhibició d’aquest enzim, per tal de reduir la neuroinflamació, podria representar una bona estratègia terapèutica per la MA, tant en monoteràpia com en teràpia combinada. En primer lloc, en aquesta tesi doctoral hem demostrat que un tractament combinat a baixes dosis, emprant la inhibició de l’EHs i la inhibició de l’acetilcolinesterasa, mostra un efecte sinèrgic respecte a la monoteràpia. Així doncs, emfatitzem la importància dels tractaments multidiana per fer front a la MA. En segon lloc, tenint en compte estudis previs realitzats pel nostre grup, hem volgut aprofundir en els efectes neuroprotectors que genera la inhibició de l’EHs. Per fer-ho, hem realitzat un conjunt d’estudis mitjançant 3 inhibidors optimitzats (UB-SCG-51, la seva sal UB-SCG-74 i l’UB-BJ-02). Aquests nous inhibidors presenten una elevada selectivitat, especificitat i permeabilitat per creuar la barrera hematoencefàlica. Gràcies a ells, hem pogut observar que la inhibició de l’EHs en ratolins 5XFAD genera una reducció de la neuroinflamació, amb la conseqüent millora del dèficit cognitiu i marques fisiopatològiques de la MA. A més, hem descrit nous mecanismes neuroprotectors promoguts per la inhibició de l’enzim. Per una banda, la inhibició de l’EHs exerceix en part els seus efectes neuroprotectors gràcies a l’activació de la via UPR, seguit d’un augment de l’autofàgia, reducció de l’apoptosi i augment de la plasticitat sinàptica. Per altra banda, la inhibició de l’EHs també genera canvis en la inflamació perifèrica i en la composició la microbiota, la qual pot modular les principals marques patològiques de la MA a nivell central, tal hi com hem vist gràcies al model C.elegans. Per últim, hem establert que la inhibició de l’EHs no només és capaç de modificar els símptomes de la MA, sinó que també és capaç de modificar-ne la progressió. Aquest fet, conjuntament amb tots els efectes neuroprotectors promoguts, concedeix una gran importància a l’EHs com a diana terapèutica, convertint la seva inhibició en una estratègia prometedora, per tal d’abordar la MA d'una manera molt més completa i efectiva.

Similares en LA Referencia