El papel oncogénico del correceptor CDO en el Rabdomiosarcoma: una nueva diana terapéutica contra la vía Hedgehog. Caracterización preclínica de un nuevo compuesto anti-CDO
El rabdomiosarcoma (RMS) es el sarcoma de partes blandas más común en la infancia. Está constituido por un grupo muy heterogéneo de tumores malignos de origen mesenquimal que recapitulan características fenotípicas y biológicas del músculo esquelético embrionario. Los avances en la caracterización m...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2022 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/689181 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/689181 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Càncer Cáncer Cancer Teràpies dirigidas Terapias dirigidas Targeted therapies Correceptor CDO CDO Co-receptor Ciències Experimentals 577 |
| Sumario: | El rabdomiosarcoma (RMS) es el sarcoma de partes blandas más común en la infancia. Está constituido por un grupo muy heterogéneo de tumores malignos de origen mesenquimal que recapitulan características fenotípicas y biológicas del músculo esquelético embrionario. Los avances en la caracterización molecular han permitido la estratificación de estos tumores en dos grupos con alta repercusión pronóstica, divididos en función de la presencia –RMS fusión positivos (RMS-FP)– o ausencia –RMS fusión negativos (RMS-FN)– de dos translocaciones específicas entre los genes PAX3 o PAX7 y el gen FOXO1, asociadas a una mayor agresividad. Siendo la variante PAX3-FOXO1 la de peor pronóstico. El tratamiento actual de los pacientes de alto riesgo incluye una agresiva estrategia multimodal de quimioterapia, cirugía y radioterapia. Sin embargo, las tasas de mortalidad de este grupo no han mejorado durante décadas y se mantienen alrededor del 75%. En consecuencia, el desarrollo de terapias dirigidas podría mejorar no sólo la supervivencia de este grupo, sino también las toxicidades asociadas al tratamiento de todos los pacientes. La vía de señalización del desarrollo embrionario Hedgehog (Hh) ha sido involucrada tanto en el origen como en la agresividad del RMS, por lo que constituye una atractiva diana molecular en esta neoplasia. Nuestro grupo fue el primero en relacionar la activación aberrante de la vía con la sobreexpresión de los ligandos Hh, estableciendo un modelo de activación de la vía Hh ligando-dependiente en el RMS. La activación de la vía estándar implica la unión del ligando al receptor Patched (PTCH), permitiendo la activación de Smoothened (SMO) y la posterior activación de las proteínas Gli (GLI1-3), los principales efectores de la vía. Sin embargo, existen otros correceptores (BOC y CDO) que también pueden unirse a los ligandos y parecen ser necesarios para la activación completa de la señalización. Los inhibidores Hh desarrollados en la clínica actúan inhibiendo SMO y sólo han demostrado eficacia en tumores con activación de la vía independiente de ligando. El objetivo principal de este proyecto es el desarrollo de una estrategia de inhibición de la vía Hh con potencial terapéutico en el RMS. Con este propósito, se han desarrollado dos planteamientos diferentes: [1] La inhibición de la unión de los ligandos Hh con el receptor PTCH y [2] La caracterización molecular de los correceptores BOC y CDO y su inhibición como posible nueva estrategia terapéutica. La filosofía general de esta tesis reside en completar el estudio molecular con una perspectiva traslacional, pretendiendo abordar no sólo el impasse en la supervivencia, sino también los inconvenientes asociados a las terapias actuales. Los resultados más relevantes presentados en esta tesis incluyen la identificación de CDO como una nueva diana molecular con un potencial antioncogénico excepcional y el desarrollo y la evaluación preclínica de un nuevo compuesto experimental (SLT-0436) –actualmente en fases nacionales en USA, UE y Japón–, como posible terapia dirigida contra el RMS. Concretamente, la inhibición de CDO compromete la viabilidad e induce la apoptosis y la diferenciación de las células de RMS, de manera acentuada en el subtipo de RMS más agresivo, PAX3- FOXO1. Adicionalmente, hemos vinculado la inhibición de CDO con el factor de transcripción GLI3, suscitando su posible implicación en la oncogenicidad del RMS y proponiendo su estudio como una nueva diana molecular con potencial terapéutico. En resumen, en esta tesis se describe por primera vez el papel oncogénico del correceptor CDO en RMS, posicionándolo como una prometedora diana terapéutica contra la vía Hh, no sólo en el RMS, sino también en otros tumores con activación ligando dependiente de esta vía. |
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