Síntesis estereoselectiva de cis-decahidroquinolinas: intermedios avanzados para el acceso a las lepadinas
Las lepadinas son alcaloides de origen marino de interesantes propiedades farmacológicas aislados entre 1991 y 2002 de los ascidios tunicados "Clavelina lepadiformis", "Didemnum" y "Aplidium Tabascum". <br/>Su estructura se caracteriza por contener un esqueleto ci...
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2006 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/1630 |
| Acceso en línea: | http://www.tdx.cat/TDX-0810106-093936 http://hdl.handle.net/10803/1630 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Ascidis tunicats Química orgànica Alcaloïdes Lepadines Ciències de la Salut 615 |
| Sumario: | Las lepadinas son alcaloides de origen marino de interesantes propiedades farmacológicas aislados entre 1991 y 2002 de los ascidios tunicados "Clavelina lepadiformis", "Didemnum" y "Aplidium Tabascum". <br/>Su estructura se caracteriza por contener un esqueleto cis-decahidroquinolínico trisustituido con un grupo metilo en C-2, un grupo hidroxilo libre o esterificado en C-3 y una cadena lateral en C-5.<br/>En la presente Tesis Doctoral se han estudiado tres estrategias sintéticas diferentes para la síntesis de cis-decahidroquinolinas enantiopuras, que pudiesen ser utilizadas como intermedios avanzados en la síntesis de lepadinas:<br/>- Aminociclaciones de 3-aminociclohexenonas<br/>- Reacciones de expansión de ciclo en octahidroindoles <br/>- Aminociclaciones de 4-(3-aminoalquil)dihidroanisoles <br/>Con estas metodologías se han aislado y caracterizado dieciocho nuevas cis-decahidroquinolinas, algunas de ellas plausibles intermedios para el acceso a las lepadinas. <br/>En la primera aproximación se han obtenido decahidroquinolinas 2-metil, 3-hidroxi, 5-butil trisustituidas enantiopuras a partir de 2-(3-aminoalquil)ciclohexenonas, a través de un proceso one-pot de reducción del doble enlace de la enona, doble desbenzilación de la función amina terciaria y aminociclación reductiva intramolecular. Si bien la estereoquímica obtenida no es la adecuada para la síntesis de lepadinas la metodología desarrollada puede ser aplicable a la síntesis de otros alcaloides tales como trans-195A o 5-epi-trans-243A y alcaloides relacionados aislados de la piel de anfibios. <br/>Para la obtención de las ciclohexenonas precursoras de la aminociclación se llevó a cabo la adición del derivado lítico del acetal de la 2-bromociclohexenona sobre los epóxidos (1S) y (1R)-[1'(S)-(Dibenzilamino)etil]oxirano en presencia de trifluoruro de boro eterado, obteniendo los productos deseados con buenos rendimientos. No se hallaba descrito en la literatura el ataque de derivados líticos sobre este tipo de epóxidos, de manera que estos resultados constituyen un nuevo procedimiento de obtención de alfa-alquil, beta-aminoalcoholes.<br/>En la segunda aproximación se han obtenido decahidroquinolinas 3-hidroxisustituidas por expansión de ciclo de octahidroindoles 2-hidroximetilsustituidos en condiciones termodinamicas, y decahidroquinolinas 2-metil,3-hidroxidisustituidas por expansión de ciclo de octahidroindoles 2-(1-hidroxietil)sustituidos en condiciones cinéticas. La reacción de expansión de ciclo sobre octahidroindoles no se hallaba descrita previamente en la literatura. Asimismo, se ha llevado a cabo un estudio de la mayor estabilidad de los octahidroindoles explorados en este trabajo frente a las correspondientes decahidroquinolinas. Algunos de los productos obtenidos pueden aplicarse a la síntesis de las lepadinas F y G y del alcaloide pandolina.<br/>En la tercera aproximación se han obtenido decahidroquinolinas 2-metil,3-hidroxidisustituidas enantiopuras por aminociclación de 4-(3-aminoalquil)dihidroanisoles provenientes de la reducción de Birch de homotiraminas. Este tipo de reacciones solo se hallaba descrita para la obtención de decahidroquinolonas no sustituidas en su versión racémica. Para la preparación de los aminoalcoholes de partida se han llevado a cabo tres metodologías sintéticas diferentes.<br/>Los productos de ciclación obtenidos mediante esta aproximación contienen la estereoquímica y funcionalización adecuadas para ser utilizados como intermedios avanzados en las síntesis de las lepadinas A, B, C, F y G, siendos estas dos últimas las de mayor interés al ser las únicas de su família que no han sido todavía sintetizadas. |
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