Role of VDAC in motoneuron degenerative models
Les malalties de motoneurones (MNs) és un grup ampli de malalties neurològiques tant esporàdiques com hereditàries amb el tret distintiu de ser induïdes per degeneració de MNs. Aquestes malalties poden ser dividides en lesions traumàtiques com lesió de nervi o arrel espinal, o malalties fisiopatològ...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:307990 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/307990 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Lesió de nervi Nerve injury Lesión de nervio Mort de motoneurones Motoneuron cell death Muerte de motoneuronas Esclerosis lateral amiotròfica Amiotrophic lateral sclerosis Esclerosis lateral amiotrófica Ciències Humanes 616.8 |
| Sumario: | Les malalties de motoneurones (MNs) és un grup ampli de malalties neurològiques tant esporàdiques com hereditàries amb el tret distintiu de ser induïdes per degeneració de MNs. Aquestes malalties poden ser dividides en lesions traumàtiques com lesió de nervi o arrel espinal, o malalties fisiopatològiques com l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA) o atròfia muscular espinal (AME). Sota una situació d'estrès, les motoneurones activen mecanismes endògens de neuroprotecció; de tota manera, quan una lesió greu té lloc, es produeix una desconnexió entre l'òrgan diana i la motoneurona. Estudiant els mecanismes mitjançant els quals les MN moren després d'una axotomia o quan els seus axons degeneren, permet l'estudi de nous compostos i teràpies per promoure'n la supervivència. El principal objectiu d'aquestes tesis ha estat investigar el potencial neuroprotector del canal aniònic dependent de voltatge (VDAC) a partir de la seva modulació en diferents models de mort de motoneurones. Amb aquest objectiu, hem caracteritzat la lesió del plexe braquial (BPI), i hem analitzat els canvis a nivell de proteïna al complex mitocòndria associada a membrana del reticle endoplasmàtic (MAM). En aquest objectiu hem observat un augment significatiu de VDAC1 després de la lesió BPI juntament amb les seves formes multimèriques. S'han estudiat diferents tipus de mort cel·lular, i s'ha arribat a la conclusió que la ferroptosi contribueix a la pèrdua de MNs, caracteritzat per l'acumulació de peroxidació lipídica i baixos nivells d'activitat enzimàtica de glutatió peroxidasa 4 (GPX4). El segon objectiu va ser el d'induir mort ferroptòtica al model cel·lular NSC-34 per testar un inhibidor de les tres isoformes de VDAC anomenat 4,4'-Diisothiocyano-2,2'-stilbenedisulfonic acid (DIDS). Aquest objectiu tenia com a finalitat mimetitzar el tipus de mort cel·lular després d'una axotomia del plexe braquial per estudiar els efectes neuroprotectors de DIDS. Malauradament, les concentracions testades de DIDS no van ser suficients per promoure la viabilitat cel·lular després de la inducció de ferroptosi. Tot i els resultats del segon objectiu i tenint en compte els efectes neuroprotectors descrits en altres línies cel·lulars. DIDS va ser administrat in vivo després de la lesió BPI, promovent la supervivència de MNs i reduint la immunoreactivitat de microglia i astròcits. A continuació, vam demostrar que DIDS no només redueix les formes multimèriques de VDAC1 sinó que també redueix PTEN-induced putative kinase 1 (PINK1). Contrari a allò que s'havia hipotetitzat, DIDS no participa en la modulació de GPX4. Sigma1R (Sig1R) i VDAC1 pertanyen al complex proteic MAM. Sig1R promou l'alliberament de Ca2+ del reticle endoplasmàtic mitjançant inositol-1,4,5-trifosfat receptor tipus 3 (IP3R3), i permet l'entrada de Ca2+ mitjançant VDAC1 al mitocondri. Al model knockout de Sig1R (Sig1R KO) de ratolí hem observat elevats nivells de VDAC1. Els nostres resultats mostren que el tractament amb DIDS després de la lesió de BPI al model Sig1R KO presenta una tendència a la preservació de MNs. S'ha utilitzat un compost que té com a única diana VDAC1, anomenat vBIT12. Aquest enzim va ser administrat a 10mg/kg i no va preservar el nombre de MNs, tot i que va reduir la immunoreactivitat dels astròcits. Considerant els efectes neuroprotectors de DIDS després de la lesió BPI, es va analitzar l'efecte neuroprotector en el model de ratolí transgènic d'ELA SOD1G93A. Els nostres resultats van revelar que l'administració intraperitoneal de DIDS no va millorar la funció neuromuscular ni va reduir la mort de MNs espinals. En resum, observem característiques distintives de mort cel·lular per ferroptosi després de BPI a la medul·la espinal i utilizant inhibidors de l'oligomerització de VDACs que s'han promogut accions neuroprotectores en MN axotomitzades. Tot i això, les modulacions de VDAC no semblen ser un objectiu adequat per a l'ELA. |
|---|