Evaluation of neuroprotective effects of sigma 1 receptor ligands on motoneuron degeneration models
Les malalties de les motoneurones (MMN) són un conjunt ampli de trastorns neurològics esporàdics i hereditaris caracteritzats per la degeneració d’aquest tipus de neurones, les motoneurones (MN), amb afeccions molt debilitants i greus amb opcions terapèutiques limitades. L’esclerosi lateral amiotròf...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2021 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/674526 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/674526 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Sigma-1 receptor Esclerosi lateral amiotròfica Esclerosi lateral amiotrofica Amyotrophic lateral sclerosis Motoneurona Motoneuron Ciències Experimentals 612 |
| Sumario: | Les malalties de les motoneurones (MMN) són un conjunt ampli de trastorns neurològics esporàdics i hereditaris caracteritzats per la degeneració d’aquest tipus de neurones, les motoneurones (MN), amb afeccions molt debilitants i greus amb opcions terapèutiques limitades. L’esclerosi lateral amiotròfica (ELA), la MNN més freqüent en adults, és una malaltia neurodegenerativa fatal que cursa amb la degeneració de les MNs de la medul·la espinal i del cervell. Actualment, els tractaments disponibles tenen lleus millores sobre la supervivència del pacient allargant la vida uns mesos. Per tant, és urgent comprendre els mecanismes moleculars implicats en la degeneració de les MNs per identificar noves dianes terapèutiques i desenvolupar teràpies efectives que protegeixin i restaurin la integritat neuronal. Recentment, entre d’altres dianes terapèutiques proposades per la neuroprotecció, el receptor Sigma-1 (Sig-1R) ha guanyat interès. L’objectiu d’aquesta tesi era avaluar el potencial terapèutic de diversos lligands del Sig-1R per promoure la supervivència de les MNs i el manteniment de la funció neuromuscular. Amb aquest propòsit, primer vam emprar el model in vitro de cultiu organotípic de medul·la espinal sotmès a una excitotoxicitat crònica i, a continuació, dos models murins, la lesió del nervi espinal i els ratolins transgènics SOD1G93A. Els nostres resultats in vitro van revelar que els lligands del Sig-1R provats (PRE-084, BD1063, SA4503, EST79232 i EST79376) augmentaven la supervivència de les MNs sotmeses a una excitotoxicitat crònica. D’altra banda, els estudis in vivo van demostrar que els efectes neuroprotectors observats diferien entre els diversos lligands del Sig-1R testats. En el model murí SOD1G93A, el tractament amb els diversos lligands del Sig-1R va ser capaç de preservar la funció i les unions neuromusculars de les extremitats posteriors, augmentar el nombre de MNs supervivents i modular la reactivitat glial a la medul·la espinal. Aquests lligands del Sig-1R també van ser capaços d’augmentar la supervivència de les MNs i modular la reactivitat glial després d’una lesió del nervi espinal. En conjunt, els resultats d’aquesta tesi aporten evidències clares que el Sig-1R és una diana interessant pel tractament de les MMN. |
|---|