Models preclínics en càncer: rol del miRNA-424(322)/503 en tumors deficients en PTEN i modelització del càncer d’endometri d’alt risc

Aquest treball aborda dues parts diferenciades. Per una banda, el clúster miRNA-424(322)/503 regula múltiples processos cel·lulars sovint alterats en càncer, com ara la proliferació i la supervivència cel·lulars. El seu paper en la carcinogènesi és controvertit i, depenent del tipus cel·lular i del...

ver descrição completa

Detalhes bibliográficos
Autor: Vidal Sabanés, Maria
Formato: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2025
País:España
Recursos:Universitat de Lleida (UdL)
Repositorio:Repositori Obert UdL
OAI Identifier:oai:dnet:.___________::f0db9085df098e2db35a4d8255615d2c
Acesso em linha:https://hdl.handle.net/10803/697400
https://hdl.handle.net/10459.1/470107
Access Level:acceso embargado
Palavra-chave:PTEN
miRNA-424(322)/503
Càncer d'endometri
Cáncer de endometrio
Endometrial cancer
Anatomia Patològica
616
id ES_eb199ea4c38e10cf25f6014a2449f0ec
oai_identifier_str oai:dnet:.___________::f0db9085df098e2db35a4d8255615d2c
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv Models preclínics en càncer: rol del miRNA-424(322)/503 en tumors deficients en PTEN i modelització del càncer d’endometri d’alt risc
title Models preclínics en càncer: rol del miRNA-424(322)/503 en tumors deficients en PTEN i modelització del càncer d’endometri d’alt risc
spellingShingle Models preclínics en càncer: rol del miRNA-424(322)/503 en tumors deficients en PTEN i modelització del càncer d’endometri d’alt risc
Vidal Sabanés, Maria
PTEN
miRNA-424(322)/503
Càncer d'endometri
Cáncer de endometrio
Endometrial cancer
Anatomia Patològica
616
title_short Models preclínics en càncer: rol del miRNA-424(322)/503 en tumors deficients en PTEN i modelització del càncer d’endometri d’alt risc
title_full Models preclínics en càncer: rol del miRNA-424(322)/503 en tumors deficients en PTEN i modelització del càncer d’endometri d’alt risc
title_fullStr Models preclínics en càncer: rol del miRNA-424(322)/503 en tumors deficients en PTEN i modelització del càncer d’endometri d’alt risc
title_full_unstemmed Models preclínics en càncer: rol del miRNA-424(322)/503 en tumors deficients en PTEN i modelització del càncer d’endometri d’alt risc
title_sort Models preclínics en càncer: rol del miRNA-424(322)/503 en tumors deficients en PTEN i modelització del càncer d’endometri d’alt risc
dc.creator.none.fl_str_mv Vidal Sabanés, Maria
author Vidal Sabanés, Maria
author_facet Vidal Sabanés, Maria
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Dolcet Roca, Xavier
Universitat de Lleida. Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques
dc.subject.none.fl_str_mv PTEN
miRNA-424(322)/503
Càncer d'endometri
Cáncer de endometrio
Endometrial cancer
Anatomia Patològica
616
topic PTEN
miRNA-424(322)/503
Càncer d'endometri
Cáncer de endometrio
Endometrial cancer
Anatomia Patològica
616
description Aquest treball aborda dues parts diferenciades. Per una banda, el clúster miRNA-424(322)/503 regula múltiples processos cel·lulars sovint alterats en càncer, com ara la proliferació i la supervivència cel·lulars. El seu paper en la carcinogènesi és controvertit i, depenent del tipus cel·lular i del context biològic, pot exercir un paper oncogènic o un paper supressor tumoral. PTEN és un gen supressor tumoral que està involucrat en la regulació negativa de la via de senyalització PI3K/AKT. La pèrdua de funció de PTEN és un esdeveniment freqüent en gran quantitat de càncers, inclosos els d’endometri i de còlon. En aquest primer estudi, s’ha analitzat el paper del miRNA-424(322)/503 en les carcinogènesis endometrial i colorectal induïdes per l’ablació de Pten mitjançant l’ús d’organoides i de models murins transgènics. Els resultats mostren que en la carcinogènesi endometrial, la doble deficiència de miRNA-424(322)/503 i PTEN redueix els efectes tumorals observats en la pèrdua aïllada de PTEN, suggerint una funció oncogènica. Per contra, en la tumorigènesi colorectal, aquesta doble pèrdua incrementa la iniciació i progressió tumorals, fet que atorga al miRNA-424(322)/503 una funció supressora tumoral. Així, es conclou que el miRNA-424(322)/503 té un paper dual i antagònic en les neoplàsies induïdes per la pèrdua de PTEN en funció del tipus cel·lular. Per una altra banda, la segona part d’aquest treball se centra en els carcinomes d’endometri d’alt risc, les formes més agressives i poc freqüents d’aquest tipus de càncer, que tenen un pronòstic desfavorable degut tant a la seva naturalesa com a la manca de tractaments efectius. En aquest estudi, s’ha proposat l’avaluació funcional dels gens supressors tumorals Fbxw7, Pten, Trp53, Ppp2r1a, Arhgap35, Arid1a, Pik3r1, Muc16, Kmt2d i Chd4, els més freqüentment mutats al càncer d’endometri d’alt risc. Aquest objectiu s’ha abordat a través de la generació models murins de carcinomes d’endometri d’alt risc mitjançant l’edició genètica intrauterina d’aquests gens. Aquest mètode ha permès establir models preclínics de carcinomes d’endometri intraepitelials serosos i carcinosarcomes uterins. D’aquests últims, a més, se n’han generat i caracteritzat dues línies cel·lulars singèniques. També, s’ha desenvolupat una eina per detectar les edicions genètiques generades mitjançant CRISPR/Cas9 per mitjà de la detecció d’ARN a una resolució espacial. Les aproximacions emprades han proporcionat una estratègia per a una millor comprensió de la biologia dels carcinomes d’endometri d’alt risc i per al cribratge de fàrmacs destinats a aquests tumors agressius.
publishDate 2025
dc.date.none.fl_str_mv 2025
2026
2027
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv https://hdl.handle.net/10803/697400
https://hdl.handle.net/10459.1/470107
url https://hdl.handle.net/10803/697400
https://hdl.handle.net/10459.1/470107
dc.language.none.fl_str_mv Catalán
language_invalid_str_mv Catalán
dc.rights.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/embargoedAccess
eu_rights_str_mv embargoedAccess
dc.publisher.none.fl_str_mv Universitat de Lleida
publisher.none.fl_str_mv Universitat de Lleida
dc.source.none.fl_str_mv TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
reponame:Repositori Obert UdL
instname:Universitat de Lleida (UdL)
instname_str Universitat de Lleida (UdL)
reponame_str Repositori Obert UdL
collection Repositori Obert UdL
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869423197622894592
spelling Models preclínics en càncer: rol del miRNA-424(322)/503 en tumors deficients en PTEN i modelització del càncer d’endometri d’alt riscVidal Sabanés, MariaPTENmiRNA-424(322)/503Càncer d'endometriCáncer de endometrioEndometrial cancerAnatomia Patològica616Aquest treball aborda dues parts diferenciades. Per una banda, el clúster miRNA-424(322)/503 regula múltiples processos cel·lulars sovint alterats en càncer, com ara la proliferació i la supervivència cel·lulars. El seu paper en la carcinogènesi és controvertit i, depenent del tipus cel·lular i del context biològic, pot exercir un paper oncogènic o un paper supressor tumoral. PTEN és un gen supressor tumoral que està involucrat en la regulació negativa de la via de senyalització PI3K/AKT. La pèrdua de funció de PTEN és un esdeveniment freqüent en gran quantitat de càncers, inclosos els d’endometri i de còlon. En aquest primer estudi, s’ha analitzat el paper del miRNA-424(322)/503 en les carcinogènesis endometrial i colorectal induïdes per l’ablació de Pten mitjançant l’ús d’organoides i de models murins transgènics. Els resultats mostren que en la carcinogènesi endometrial, la doble deficiència de miRNA-424(322)/503 i PTEN redueix els efectes tumorals observats en la pèrdua aïllada de PTEN, suggerint una funció oncogènica. Per contra, en la tumorigènesi colorectal, aquesta doble pèrdua incrementa la iniciació i progressió tumorals, fet que atorga al miRNA-424(322)/503 una funció supressora tumoral. Així, es conclou que el miRNA-424(322)/503 té un paper dual i antagònic en les neoplàsies induïdes per la pèrdua de PTEN en funció del tipus cel·lular. Per una altra banda, la segona part d’aquest treball se centra en els carcinomes d’endometri d’alt risc, les formes més agressives i poc freqüents d’aquest tipus de càncer, que tenen un pronòstic desfavorable degut tant a la seva naturalesa com a la manca de tractaments efectius. En aquest estudi, s’ha proposat l’avaluació funcional dels gens supressors tumorals Fbxw7, Pten, Trp53, Ppp2r1a, Arhgap35, Arid1a, Pik3r1, Muc16, Kmt2d i Chd4, els més freqüentment mutats al càncer d’endometri d’alt risc. Aquest objectiu s’ha abordat a través de la generació models murins de carcinomes d’endometri d’alt risc mitjançant l’edició genètica intrauterina d’aquests gens. Aquest mètode ha permès establir models preclínics de carcinomes d’endometri intraepitelials serosos i carcinosarcomes uterins. D’aquests últims, a més, se n’han generat i caracteritzat dues línies cel·lulars singèniques. També, s’ha desenvolupat una eina per detectar les edicions genètiques generades mitjançant CRISPR/Cas9 per mitjà de la detecció d’ARN a una resolució espacial. Les aproximacions emprades han proporcionat una estratègia per a una millor comprensió de la biologia dels carcinomes d’endometri d’alt risc i per al cribratge de fàrmacs destinats a aquests tumors agressius.Este trabajo aborda dos partes diferenciadas. Por un lado, el clúster miRNA-424(322)/503 regula múltiples procesos celulares frecuentemente alterados en cáncer, como la proliferación y la supervivencia celulares. Su papel en la carcinogénesis es controvertido y, dependiendo al tipo celular y al contexto biológico, puede actuar como oncogén o como supresor tumoral. PTEN es un gen supresor tumoral involucrado en la regulación negativa de la vía de señalización PI3K/AKT. La pérdida de función de PTEN es un evento habitual en una gran cantidad de cánceres, incluidos los de endometrio y colon. En este primer estudio se ha analizado el papel del miRNA-424(322)/503 en las carcinogénesis endometrial y colorrectal inducidas por la ablación de Pten, mediante el uso de organoides y modelos murinos transgénicos. Los resultados muestran que, en la carcinogénesis endometrial, la doble deficiencia de miRNA-424(322)/503 y PTEN reduce los efectos tumorales observados en la pérdida aislada de PTEN, sugiriendo una función oncogénica. Por el contrario, en la tumorogénesis colorrectal, esta doble pérdida incrementa la iniciación y progresión tumorales, hecho que otorga al miRNA-424(322)/503 una función supresora tumoral. Así, se concluye este estudio define un papel dual y antagónico del miRNA-424(322)/503 en las neoplasias inducidas por la pérdida de PTEN, en función del tipo celular. Por otro lado, la segunda parte de este trabajo se centra en los carcinomas de endometrio de alto riesgo, las formas más agresivas y poco frecuentes de este tipo de cáncer, que tienen un pronóstico desfavorable debido a su naturaleza y a la falta de tratamientos efectivos. En este estudio, se ha propuesto la avaluación funcional de los genes supresores tumorales Fbxw7, Pten, Trp53, Ppp2r1a, Arhgap35, Arid1a, Pik3r1, Muc16, Kmt2d y Chd4, los más frecuentemente mutados en cáncer de endometrio de alto riesgo. Este objetivo se ha afrontado a través de la generación de modelos murinos de carcinomas de endometrio de alto riesgo mediante la edición genética intrauterina de estos genes. Este método ha permitido establecer modelos preclínicos de carcinomas endometriales intraepiteliales serosos y de carcinosarcomas uterinos. De estos últimos, además, se han generado y caracterizado dos líneas celulares singénicas. También, se ha desarrollado una herramienta para detectar las ediciones genéticas generadas con CRISPR/Cas9 a través de la detección de ARN a una resolución espacial. Los enfoques empleados han proporcionado una estrategia para una mejor comprensión de la biología de los carcinomas de endometrio de alto riesgo y para el cribaje de fármacos destinados a estos tumores agresivos.This work addresses two distinct parts. On the one hand, miRNA-424(322)/503 cluster regulates multiple cellular processes frequently altered in cancer, such as cell proliferation and survival. Its role in carcinogenesis is controversial and highly dependent on cell type and context. Thus, it can act as either an oncogene or a tumor suppressor depending on the tumor type. PTEN is a tumor suppressor gene involved in the negative regulation of the PI3K/AKT signaling pathway. PTEN loss of function is a common event in many cancers, including endometrial and colon cancers. In this first study, the role of miRNA-424(322)/503 in endometrial and colorectal carcinogenesis induced by Pten loss has been analyzed using organoids and transgenic mouse models. Results show that, in endometrial carcinogenesis, double deficiency of miRNA-424(322)/503 and PTEN reduces the tumorigenic effects observed in PTEN loss alone, suggesting an oncogenic function. Conversely, in colorectal tumorigenesis, this double deletion increases tumor initiation and progression, conferring miRNA-424(322)/503 a tumor suppressor function. Hence, this study defines the dual and antagonistic role of miRNA-424(322)/503 in PTEN-loss-induced neoplasms, depending on the cell type. On the other hand, the second part of this work focuses on high-risk endometrial carcinomas, the most aggressive and rare forms of this type of cancer. These tumors have poor prognosis due to both intrinsic nature and lack of effective treatments. In this study, we addressed a functional analysis of Fbxw7, Pten, Trp53, Ppp2r1a, Arhgap35, Arid1a, Pik3r1, Muc16, Kmt2d and Chd4, the most freqüent mutated tumor supressor genes in high-risk endometrial cancer. Through intrauterine genetic editing of these genes, we generated preclinical models of serous endometrial intraepithelial carcinomas and uterine carcinosarcomas. Also, we established and characterized two syngeneic cell lines from endometrial carcinosarcoma cells. In addition, we developed a tool to identify CRISPR/Cas9-induced genetic edits through spatial RNA detection. Taken together, the approaches employed in this work have provided a strategy for a better understanding of the biology of high-risk endometrial carcinomas and for the drug screening targeting these aggressive tumors.Universitat de LleidaDolcet Roca, XavierUniversitat de Lleida. Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques202620252027info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionhttps://hdl.handle.net/10803/697400https://hdl.handle.net/10459.1/470107TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:Repositori Obert UdL instname:Universitat de Lleida (UdL)CatalánADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.info:eu-repo/semantics/embargoedAccessoai:dnet:.___________::f0db9085df098e2db35a4d8255615d2c2026-06-24T12:42:17Z
score 15,812429

Registos relacionados