Models preclínics en càncer: rol del miRNA-424(322)/503 en tumors deficients en PTEN i modelització del càncer d’endometri d’alt risc

Aquest treball aborda dues parts diferenciades. Per una banda, el clúster miRNA-424(322)/503 regula múltiples processos cel·lulars sovint alterats en càncer, com ara la proliferació i la supervivència cel·lulars. El seu paper en la carcinogènesi és controvertit i, depenent del tipus cel·lular i del...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Vidal Sabanés, Maria
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2025
País:España
Institución:Universitat de Lleida (UdL)
Repositorio:Repositori Obert UdL
OAI Identifier:oai:dnet:.___________::f0db9085df098e2db35a4d8255615d2c
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/10803/697400
https://hdl.handle.net/10459.1/470107
Access Level:acceso embargado
Palabra clave:PTEN
miRNA-424(322)/503
Càncer d'endometri
Cáncer de endometrio
Endometrial cancer
Anatomia Patològica
616
Descripción
Sumario:Aquest treball aborda dues parts diferenciades. Per una banda, el clúster miRNA-424(322)/503 regula múltiples processos cel·lulars sovint alterats en càncer, com ara la proliferació i la supervivència cel·lulars. El seu paper en la carcinogènesi és controvertit i, depenent del tipus cel·lular i del context biològic, pot exercir un paper oncogènic o un paper supressor tumoral. PTEN és un gen supressor tumoral que està involucrat en la regulació negativa de la via de senyalització PI3K/AKT. La pèrdua de funció de PTEN és un esdeveniment freqüent en gran quantitat de càncers, inclosos els d’endometri i de còlon. En aquest primer estudi, s’ha analitzat el paper del miRNA-424(322)/503 en les carcinogènesis endometrial i colorectal induïdes per l’ablació de Pten mitjançant l’ús d’organoides i de models murins transgènics. Els resultats mostren que en la carcinogènesi endometrial, la doble deficiència de miRNA-424(322)/503 i PTEN redueix els efectes tumorals observats en la pèrdua aïllada de PTEN, suggerint una funció oncogènica. Per contra, en la tumorigènesi colorectal, aquesta doble pèrdua incrementa la iniciació i progressió tumorals, fet que atorga al miRNA-424(322)/503 una funció supressora tumoral. Així, es conclou que el miRNA-424(322)/503 té un paper dual i antagònic en les neoplàsies induïdes per la pèrdua de PTEN en funció del tipus cel·lular. Per una altra banda, la segona part d’aquest treball se centra en els carcinomes d’endometri d’alt risc, les formes més agressives i poc freqüents d’aquest tipus de càncer, que tenen un pronòstic desfavorable degut tant a la seva naturalesa com a la manca de tractaments efectius. En aquest estudi, s’ha proposat l’avaluació funcional dels gens supressors tumorals Fbxw7, Pten, Trp53, Ppp2r1a, Arhgap35, Arid1a, Pik3r1, Muc16, Kmt2d i Chd4, els més freqüentment mutats al càncer d’endometri d’alt risc. Aquest objectiu s’ha abordat a través de la generació models murins de carcinomes d’endometri d’alt risc mitjançant l’edició genètica intrauterina d’aquests gens. Aquest mètode ha permès establir models preclínics de carcinomes d’endometri intraepitelials serosos i carcinosarcomes uterins. D’aquests últims, a més, se n’han generat i caracteritzat dues línies cel·lulars singèniques. També, s’ha desenvolupat una eina per detectar les edicions genètiques generades mitjançant CRISPR/Cas9 per mitjà de la detecció d’ARN a una resolució espacial. Les aproximacions emprades han proporcionat una estratègia per a una millor comprensió de la biologia dels carcinomes d’endometri d’alt risc i per al cribratge de fàrmacs destinats a aquests tumors agressius.

Similares en LA Referencia