Prognostic and therapeutic significance of KIF11 in neuroblastoma
Els neuroblastomes d'alt risc són tumors embrionaris molt agressius que proliferen molt ràpidament. Encara que actualment s'utilitzen teràpies multimodals per tractar els pacients, més del 50% recau, i la seva supervivència al cap de 5 anys és menor del 50%. Per tant, és necessari trobar n...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2022 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:265522 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/265522 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Neuroblastoma KIF11 4sc-205 Ciències Experimentals |
| Sumario: | Els neuroblastomes d'alt risc són tumors embrionaris molt agressius que proliferen molt ràpidament. Encara que actualment s'utilitzen teràpies multimodals per tractar els pacients, més del 50% recau, i la seva supervivència al cap de 5 anys és menor del 50%. Per tant, és necessari trobar noves teràpies més efectives que incrementin les probabilitats de supervivència d'aquests pacients. KIF11 és una proteïna motora que és indispensable per la formació del fus acromàtic i per la progressió de la cèl·lula a les diferents fases de la mitosis. KIF11 també ha estat descrita com a diana terapèutica en varis tipus de tumors. En aquesta tesis hem investigat els efectes de l'inhibidor oral de KIF11 4SC-205 en neuroblastoma d'alt risc utilitzant models preclínics de tumors primaris i de metàstasis. El valor pronòstic de KIF11 es va investigar analitzant el nivell d'expressió de ARNm en bases de dades públiques i per immunohistoquímica en microarrays de teixits. A partir d'aquestes dades, vam observar que l'alta expressió de KIF11 està relacionada a pitjor supervivència i a alteracions genètiques associades a tumors agressius, com l'amplificació del gen MCYN, la pèrdua de heterozigositat del 1p36 o el guany del 17q23. A continuació vam investigar la inhibició gènica i farmacològica de KIF11 en línies cel·lulars de neuroblastoma. Vam veure que l'inhibidor 4SC-205 recapitula els efectes fenotípics del silenciament gènic, tant in vitro com in vivo, induint arrest en mitosis durant el cicle cel·lular i la subseqüent mort per apoptosis. In vivo, vam observar que el 4SC-205 inhibeix el creixement del tumor primari en models xenografts subcutanis de ratolí, en models PDOX (sigles de l'anglès Patient-Derived Orthotopic Xenograft) i models de metàstasis. Finalment, vam veure que el 4SC-205 potencia l'efecte de la quimioteràpia estàndard (cisplatí, doxorubicina i topotecan) i teràpies dirigides com la inhibició d'ALK i de la via de RAS/MAPK. Aquests resultats suggereixen que la inhibició de KIF11 utilitzant el 4SC-205 tot sol o en combinació amb quimioteràpia convencional i/o teràpies dirigides podria ser una nova estratègia terapèutica per tractar els pacients amb neuroblastoma d'alt risc. |
|---|