Dual inhibition of KIF11 and the Androgen Receptor axis as a novel therapeutic approach for Castration Resistant Prostate Cancer
El càncer de pròstata és la segona neoplàsia més freqüent i la cinquena causa de mortalitat per càncer en homes. El 2020 es van diagnosticar al voltant de 1.4 milions de nous casos i va donar lloc a més de 375.000 morts a tot el món. La majoria d'aquestes morts es produeixen quan el tumor desen...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2022 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/687605 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/687605 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Càncer de pròstata Cáncer de próstata Prostate cancer Kif11 Terapia dirigida antimitosi Mitosic targeted therapy Ciències de la Salut 577 |
| Sumario: | El càncer de pròstata és la segona neoplàsia més freqüent i la cinquena causa de mortalitat per càncer en homes. El 2020 es van diagnosticar al voltant de 1.4 milions de nous casos i va donar lloc a més de 375.000 morts a tot el món. La majoria d'aquestes morts es produeixen quan el tumor desenvolupa resistència a la teràpia de deprivació d'andrògens, estadi que es coneix com a càncer de pròstata resistent a la castració (CPRC). En aquest punt, els pacients són tractats amb inhibidors del receptor d'andrògens, com l'enzalutamida, que han demostrat aportar beneficis clínics a aquest grup de pacients. Desafortunadament, la majoria de pacients desenvolupen resistències. S'han descrit diversos mecanismes implicats en aquest procés i en la majoria de casos estan relacionats amb alteracions al receptor d'andrògens. Els taxans són agents quimioterapèutics que inhibeixen la mitosi cel·lular interferint amb els microtúbuls i són els únics compostos que han demostrat aportar un benefici clínic als pacients resistents als antagonistes del receptor d'andrògens. Tot i això, els greus efectes secundaris associats al seu ús juntament amb la inevitable aparició de resistències, limiten la seva utilitat a la pràctica clínica. En aquest treball hem observat que la sobreexpressió de "Kinesin Family Member 11" (KIF11), una proteïna mitòtica clau durant la formació del fus acromàtic, està relacionada amb la progressió del càncer de pròstata, mal pronòstic i amb el desenvolupament de CPRC i resistència a la teràpia hormonal. La inhibició d'aquesta proteïna amb 4SC-205, un inhibidor d'ús oral nou i específic, ha mostrat una alta eficàcia inhibint la viabilitat de diversos models preclínics de càncer de pròstata, tant in vitro, ex vivo com in vivo. A més, a partir dels resultats obtinguts després d'una sèrie d'assajos de pèrdua i guany de funció, proposem que hi ha mecanismes de retroalimentació entre el receptor d'andrògens i KIF11 que podria estar afavorint la progressió del càncer de pròstata. Finalment, demostrem que la combinació de la inhibició de KIF11 i del receptor d'andrògens, usant 4SC-205 i enzalutamida respectivament, és capaç d'inhibir de manera sinèrgica el creixement tumoral in vitro i in vivo. Per tot això, aquests resultats indiquen que KIF11 juga un paper important en el desenvolupament de CPRC i resistència a teràpies hormonals. A més, proposem un mecanisme que donaria sentit al desenvolupament d'una estratègia terapèutica basada en l'ús de 4SC-205 i l'enzalutamida, del qual es podrien beneficiar aquest grup de pacients, avui encara amb poques opcions. |
|---|