Nuevos mecanismos protectores en la enfermedad inflamatoria intestinal
La Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) (enfermedad de Crohn (EC) y Colitis Ulcerosa (CU)), es una enfermedad crónica, poligénica y compleja, de curso recurrente, que afecta al tracto gastrointestinal. Estudios recientes in vitro y modelos experimentales en animales sugieren que el Sistema Endoc...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2012 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:103732 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/103732 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Intestins Colitis ulcerosa |
| Sumario: | La Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) (enfermedad de Crohn (EC) y Colitis Ulcerosa (CU)), es una enfermedad crónica, poligénica y compleja, de curso recurrente, que afecta al tracto gastrointestinal. Estudios recientes in vitro y modelos experimentales en animales sugieren que el Sistema Endocannabinoide (SE) y la Haptoglobina (Hp) pueden tener un papel protector en la EII. Estudio 1: Sistema Endocannabinoide y EII Se analizó, mediante Western-Blot e inmunohistoquímica, la presencia de los componentes del sistema endocannabinoide (receptores - CB1,CB2-, enzimas de síntesis -DAGL-α/β, NAPE-PLD-, y enzimas de degradación -FAAH y MAGL-) en mucosa de colon de individuos normales, y en pacientes con CU en fase activa, antes de iniciar el tratamiento, y en fase quiescente. Se identificó por primera vez la expresión de todos los componentes del SE en mucosa colónica normal. Como novedades destacan la localización de: CB1 en las células "goblet"; CB2 en las células de Paneth y en los plexos neuroentéricos; FAAH y MAGL en células plasmáticas y polimorfonucleares; enzimas de síntesis en las células epiteliales y en ambos plexos mientéricos. Además, se demostró la presencia de un tono endocannabinoide basal que se modifica en pacientes con CU, tanto en la fase activa como en la fase quiescente: - En pacientes con CU leve-moderada, en fase activa, existe un aumento de la expresión de CB2, cuyos niveles se recuperan en la fase quiescente. - En la fase activa existe una disminución de la expresión de NAPE-PLD, que se recupera en fase quiescente, y un aumento de DAGL-α y MAGL, que se mantienen en la fase quiescente. En conclusión, los componentes del SE se modifican durante la inflamación en la CU , fundamentalmente mediante un aumento de receptores CB2. Por lo tanto, el desarrollo de fármacos que aumenten el tono endocannabinoide durante la inflamación, podrían ser una nueva vía de investigación en la terapéutica de la EII. Estudio 2: Haptoglobina y EII. La Hp es una proteína con propiedades inmunomoduladoras. Existe un polimorfismo en el gen de la Hp, con 2 alelos: Hp1 y Hp2. El objetivo de este estudio fue investigar el papel genético y funcional de la Hp en la EII. Se genotiparon, utilizando PCR "touch-down", 1061 pacientes con EC , 755 con CU y 452 individuos sanos. La prevalencia de la Hp2 fue mayor en EC y en CU que en los controles. Estos resultados se confirmaron en tríos familiares de EII (464 con EC y 151 con CU), en los que el alelo Hp2 se transmite a los descendientes con mayor frecuencia. Se determinaron además los valores séricos de Hp en 62 individuos sanos. Se observaron valores inferiores en aquellos sujetos con genotipo 22. Se desarrollaron dos modelos murinos de colitis experimental (DSS y OXA) en los que demostró que los ratones KO para el gen de la Hp desarrollaban formas de colitis más graves. Además, en ratones KO para el gen de la Hp, los niveles de mRNA de IL-17, INF-γ, TNF e IL-6 en DSS-colitis y los de IL-13 en OXA-colitis se encontraban elevados. En la DSS-colitis, al añadir IL-23 en los ratones KO para el gen de la Hp, aumentaba significativamente la producción de IL-17. En resumen, el polimorfismo de la Hp está implicado en la susceptibilidad genética a padecer EII, lo que subraya la existencia de mecanismos patogénicos comunes con otras enfermedades de base inmunológica. Además, Hp desempeña un papel en la reducción de la severidad de la inflamación en la colitis experimental y modula la producción de IL-17, por lo que podría tener potenciales aplicaciones terapéuticas en la EII |
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