Characterization of Tumor Cells and Immune Microenvironment Interactions in Non Small Cell Lung Cancer. Translational implications

[ES] En esta tesis, buscamos profundizar en el estudio del microambiente inmunitario del tumor (TME), lo que resultaría en una mejor caracterización del contexto inmunológico de los pacientes y la búsqueda de nuevos biomarcadores en el cáncer de pulmón. Se emplearon cultivos derivados de pacientes c...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Torres Martínez, Susana
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2024
País:España
Institución:Universitat Politècnica de València (UPV)
Repositorio:RiuNet. Repositorio Institucional de la Universitat Politécnica de Valéncia
Idioma:inglés
OAI Identifier:oai:riunet.upv.es:10251/203659
Acceso en línea:https://riunet.upv.es/handle/10251/203659
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:GAL3
Immune-mediator
Biomarker
Lung cancer
Prognostic
Predictive
Immunotherapy
Tumorspheres
Esferas tumorales
Inmunoterapia
Biomarcador predictivo
Biomarcador de pronóstico
Cáncer de pulmón
Biomarcador
Inmunomediador
BIOLOGIA CELULAR
Descripción
Sumario:[ES] En esta tesis, buscamos profundizar en el estudio del microambiente inmunitario del tumor (TME), lo que resultaría en una mejor caracterización del contexto inmunológico de los pacientes y la búsqueda de nuevos biomarcadores en el cáncer de pulmón. Se emplearon cultivos derivados de pacientes con cáncer de pulmón, y líneas celulares comerciales para ensayos de formación de tumoresferas y condiciones adherentes como control. Se analizó la expresión génica de diversos factores inmunorreguladores, observándose una mayor expresión de la mayoría de ellos en las tumoresferas en comparación con las células adherentes. Junto con la secreción, la Galectina-3 (GAL3 o LGALS3 cuando se referencian la proteína o el gen, respectivamente) se seleccionó como la molécula que podría tener una fuerte implicación en la modulación del TME. Los análisis proteicos confirmaron que la GAL3 aumentaba en las tumoresferas de cultivos de adenocarcinoma (ADC) y mostraba patrones de localización y expresión diferencial. Las vesículas extracelulares procedentes de tumoresferas exhibieron niveles altos de LGALS3. Además, revelamos que la GAL3 podría desempeñar un papel crucial como molécula inmunomoduladora en el TME, modulando la inmunosupresión a través de las células T reguladoras (TREGS). Esto se confirmó en muestras tumorales de pacientes, dónde los niveles de expresión altos de LGALS3, se correlacionaron con mayores niveles de TREGS, sugiriendo que los tumores pueden reclutar esta población a través de la GAL3. Posteriormente, se evaluaron los roles pronósticos y diagnósticos de la GAL3 soluble (sGAL3) y otros factores inmunorreguladores (sICOSL, sFGL1, sGAL1, sMICA, sMICB, sCD276) en una cohorte de 94 pacientes con cáncer de pulmón en estadios tempranos resecables (cohorte test). sFGL1, sGAL3 y su combinación mostraron una eficacia diagnóstica óptima para nuestros pacientes. El análisis de supervivencia demostró que, en la sub-cohorte de ADC, los pacientes con niveles altos de sGAL3 experimentaron una supervivencia libre de recaída (SLR) (p=0,048) y una supervivencia global (SG) más corta (p=0,021), mientras que no se observó ninguna asociación en la sub-cohorte de pacientes con carcinoma de células escamosas. El análisis multivariante indicó que sGAL3 podría ser un biomarcador pronóstico independiente para SLR y SG. La expresión génica de nuestro panel de factores inmunoreguladores también se analizó en un grupo independiente de 661 pacientes de TCGA (cohorte de validación), confirmando el valor pronóstico independiente de LGALS3 en la sub-cohorte de ADC para SLR (p=0,021) y SG (p=0,004). El papel diagnóstico, predictivo y pronóstico de estos factores se evaluó en muestras de plasma en el momento basal (PRE) y en la evaluación de la primera respuesta (FR) en una cohorte de 52 pacientes con cáncer de pulmón en estadio avanzado tratados en primera línea con pembrolizumab. sFGL1, sGAL3 y su combinación de nuevo ofrecieron una eficacia diagnóstica óptima para esta cohorte de pacientes. Los niveles de sGAL3 en FR y sMICB en PRE y FR se asociaron con un beneficio clínico en toda la cohorte y en la subcohorte de ADC. sCD276 también se asoció con la respuesta global en toda la cohorte y en la sub-cohorte de ADC. sMICB en FR se identificó como un biomarcador independiente para la supervivencia libre de progresión (SLP) en toda la cohorte y para SLP y SG en la sub-cohorte de ADC. Además, sGAL3 en PRE se encontró como un biomarcador independiente para SLP y SG en toda la cohorte y en FR se identificó como biomarcador independiente para SG en la sub-cohorte ADC. Una disminución en los niveles de sGAL3 en los pacientes en tratamiento se asoció con una reducción en la SG en toda la cohorte. En conclusión, nuestros hallazgos proporcionan información diagnóstica, pronóstica y predictiva relevante del rol de la GAL3 y otros factores inmunoreguladores para los pacientes con cáncer de pulmón y sirven como base para el desarrollo de nuevos biomarcadores y terapias.

Similares en LA Referencia