Modulation of the inflammatory response after spinal cord injury

La lesión de médula espinal (LME) consiste en la disrupción de la vías ascendentes y/o descendentes de información debido a un daño del tejido nervioso. Puesto que los axones del sistema nervioso central no regeneran, el daño conduce a una falta de comunicación permanente entre el cerebro y las regi...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Amo Aparicio, Jesús
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2019
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/668008
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/668008
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Lesió de medul·la espinal
Lesión de médula espinal
Spinal cord injury
Inflamació
Inflammación
Infammation
Estratègies experimentals
Estrategias experimentales
Experimental strategies
Ciències Experimentals
612
Descripción
Sumario:La lesión de médula espinal (LME) consiste en la disrupción de la vías ascendentes y/o descendentes de información debido a un daño del tejido nervioso. Puesto que los axones del sistema nervioso central no regeneran, el daño conduce a una falta de comunicación permanente entre el cerebro y las regiones del cuerpo que están por debajo de la zona de lesión. Esta falta de comunicación se traduce en pérdida de movimiento, pérdida de sensación, déficits autonómicos y dolor. La magnitud final de estos déficits se define en base al nivel, la severidad y el tipo de lesión. Sin embargo, hay muchos procesos secundarios degenerativos que ocurren en la médula espinal después del daño primario y que contribuyen a los déficits finales. Entre estos procesos, la respuesta inflamatoria es uno de los más importantes. La LME activa una respuesta inflamatoria producida principalmente por macrófagos y microglía. Todo el proceso está dirigido por citoquinas. Estas células y mediadores son fundamentales para la limpieza de los restos celulares y la recuperación del tejido dañado. Sin embargo, a diferencia de otros tejidos, la respuesta inflamatoria del sistema nervioso central no se resuelve adecuadamente. Una respuesta inflamatoria exacerbada puede producir daños en el tejido vecino sano, incrementando el tamaño de la lesión y empeorando los déficits finales. El objetivo principal de esta tesis es la modulación de la respuesta inflamatoria después de la LME, manteniendo los beneficios esenciales de la respuesta inflamatoria pero evitando los daños atribuidos a una respuesta exacerbada. Según nuestra hipótesis, esta modulación resultará en una mejora de la preservación del tejido y de la recuperación funcional en un modelo murino de LME. Las primeras dos estrategias de esta tesis están basadas en la supresión del ambiente proinflamatorio actuando sobre IL-1a e IL-1b, citoquinas principales en las primeras fases de la respuesta inflamatoria. La actuación sobre IL-1a se realizó mediante MABp1, un anticuerpo monoclonal recientemente aprobado para su uso clínico. Este anticuerpo neutraliza la forma soluble de la IL-1a e inhibe su unión a los receptores. A pesar de los hallazgos prometedores en otras enfermedades mediadas por la respuesta inflamatoria, MABp1 no promovió protección después de una LME. La actuación sobre IL-1b se realizó mediante OLT1177, un inhibidor del inflamasoma NLRP3 necesario para el procesamiento y la liberación de IL-1b e IL- 18. OLT1177 promovió de manera exitosa la preservación del tejido y la mejora funcional cuando se inyectó intraperitonealmente después de una LME. Puesto que OLT1177 es seguro en humanos, es un candidato prometedor para el tratamiento de la LME. Las últimas dos estrategias de esta tesis están basadas en la potenciación del ambiente antiinflamatorio mediante IL-37 en IL-13. Resultados previos de nuestro grupo mostraron que incrementar los niveles de IL-37 promovía un efecto protector después de una LME. En esta tesis estudiamos la contribución de la rutas nucleares y extracelulares en el papel de la IL-37. Demostramos que, aunque las dos rutas promueven efectos protectores, los efectos beneficios después de una LME eran atribuidos principalmente a una señalización extracelular. Incrementar los niveles de IL-13 promovió un ambiente antiinflamatorio después de una LME, como había sido previamente demostrado por nuestro grupo con IL-4. Sin embargo, a diferencia de IL-4, IL-13 no proporcionó mejora funcional. Para determinar las diferencias - 12 - entre estas dos citoquinas, realizamos la primera secuenciación de ARN de las poblaciones de macrófagos y microglía después de una LME. Observamos que, aunque ambas citoquinas tienen el mismo efecto en la modulación del ambiente inflamatorio, inducen diferencias en el metabolismo de macrófagos y microglía. El metabolismo inducido por IL-4 era más oxidativo mientras que el metabolismo inducido por IL-13 era más glucolítico. Puesto que la respuesta inflamatoria es un proceso muy exigente, la forma en la que las células obtienen energía puede ser crucial para el desarrollo de la respuesta inmune y podría explicar las diferencias observadas a nivel funcional. El futuro de la LME es multidisciplinar. A través de esta tesis, proporcionamos evidencias para apoyar que la modulación trófica del ambiente inflamatoria es un componente fundamental de las nuevas estrategias terapéuticas para tratar la LME.

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