Modulation of the inflammatory response after spinal cord injury
La lesión de médula espinal (LME) consiste en la disrupción de la vías ascendentes y/odescendentes de información debido a un daño del tejido nervioso. Puesto que los axones delsistema nervioso central no regeneran, el daño conduce a una falta de comunicaciónpermanente entre el cerebro y las regione...
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2019 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:217132 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/217132 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Medul·la espinal Inflamació Mielitis |
| Sumario: | La lesión de médula espinal (LME) consiste en la disrupción de la vías ascendentes y/odescendentes de información debido a un daño del tejido nervioso. Puesto que los axones delsistema nervioso central no regeneran, el daño conduce a una falta de comunicaciónpermanente entre el cerebro y las regiones del cuerpo que están por debajo de la zona delesión. Esta falta de comunicación se traduce en pérdida de movimiento, pérdida de sensación,déficits autonómicos y dolor. La magnitud final de estos déficits se define en base al nivel, laseveridad y el tipo de lesión. Sin embargo, hay muchos procesos secundarios degenerativosque ocurren en la médula espinal después del daño primario y que contribuyen a los déficitsfinales. Entre estos procesos, la respuesta inflamatoria es uno de los más importantes.La LME activa una respuesta inflamatoria producida principalmente por macrófagos ymicroglía. Todo el proceso está dirigido por citoquinas. Estas células y mediadores sonfundamentales para la limpieza de los restos celulares y la recuperación del tejido dañado. Sinembargo, a diferencia de otros tejidos, la respuesta inflamatoria del sistema nervioso centralno se resuelve adecuadamente. Una respuesta inflamatoria exacerbada puede producir dañosen el tejido vecino sano, incrementando el tamaño de la lesión y empeorando los déficitsfinales. El objetivo principal de esta tesis es la modulación de la respuesta inflamatoria despuésde la LME, manteniendo los beneficios esenciales de la respuesta inflamatoria pero evitandolos daños atribuidos a una respuesta exacerbada. Según nuestra hipótesis, esta modulaciónresultará en una mejora de la preservación del tejido y de la recuperación funcional en unmodelo murino de LME.Las primeras dos estrategias de esta tesis están basadas en la supresión del ambienteproinflamatorio actuando sobre IL-1a e IL-1b, citoquinas principales en las primeras fases dela respuesta inflamatoria. La actuación sobre IL-1a se realizó mediante MABp1, un anticuerpomonoclonal recientemente aprobado para su uso clínico. Este anticuerpo neutraliza la formasoluble de la IL-1a e inhibe su unión a los receptores. A pesar de los hallazgos prometedoresen otras enfermedades mediadas por la respuesta inflamatoria, MABp1 no promovióprotección después de una LME. La actuación sobre IL-1b se realizó mediante OLT1177, uninhibidor del inflamasoma NLRP3 necesario para el procesamiento y la liberación de IL-1b e IL-18. OLT1177 promovió de manera exitosa la preservación del tejido y la mejora funcionalcuando se inyectó intraperitonealmente después de una LME. Puesto que OLT1177 es seguroen humanos, es un candidato prometedor para el tratamiento de la LME.Las últimas dos estrategias de esta tesis están basadas en la potenciación del ambienteantiinflamatorio mediante IL-37 en IL-13. Resultados previos de nuestro grupo mostraron queincrementar los niveles de IL-37 promovía un efecto protector después de una LME. En estatesis estudiamos la contribución de la rutas nucleares y extracelulares en el papel de la IL-37.Demostramos que, aunque las dos rutas promueven efectos protectores, los efectosbeneficios después de una LME eran atribuidos principalmente a una señalización extracelular.Incrementar los niveles de IL-13 promovió un ambiente antiinflamatorio después de una LME,como había sido previamente demostrado por nuestro grupo con IL-4. Sin embargo, adiferencia de IL-4, IL-13 no proporcionó mejora funcional. Para determinar las diferencias- 12 -entre estas dos citoquinas, realizamos la primera secuenciación de ARN de las poblaciones demacrófagos y microglía después de una LME. Observamos que, aunque ambas citoquinastienen el mismo efecto en la modulación del ambiente inflamatorio, inducen diferencias en elmetabolismo de macrófagos y microglía. El metabolismo inducido por IL-4 era más oxidativomientras que el metabolismo inducido por IL-13 era más glucolítico. Puesto que la respuestainflamatoria es un proceso muy exigente, la forma en la que las células obtienen energía puedeser crucial para el desarrollo de la respuesta inmune y podría explicar las diferenciasobservadas a nivel funcional.El futuro de la LME es multidisciplinar. A través de esta tesis, proporcionamos evidencias paraapoyar que la modulación trófica del ambiente inflamatoria es un componente fundamentalde las nuevas estrategias terapéuticas para tratar la LME. |
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