Elucidating the molecular basis of Lynch-Like syndrome
ANTECEDENTES: La deficiencia de reparación de bases desapareadas es una característica de los tumores de pacientes con síndrome de Lynch (SL) con mutaciones germinales en genes reparadores (MMR). En una proporción significativa de pacientes con sospecha de SL no se detecta mutación germinal en MMR,...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2016 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de la UB |
| OAI Identifier: | oai:diposit.ub.edu:2445/100446 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/2445/100446 http://tdx.cat/handle/10803/386467 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Càncer colorectal Genètica molecular Colorectal cancer Molecular genetics |
| Sumario: | ANTECEDENTES: La deficiencia de reparación de bases desapareadas es una característica de los tumores de pacientes con síndrome de Lynch (SL) con mutaciones germinales en genes reparadores (MMR). En una proporción significativa de pacientes con sospecha de SL no se detecta mutación germinal en MMR, ellos se conocen como pacientes con síndrome “Lynch-like” (LLS). HIPÓTESIS: En pacientes con sospecha de SL podría haber otra causa responsable de la deficiencia reparadora, como (epi)mutaciones germinales en genes MMR o en otros asociados a cáncer colorectal (CCR). OBJETIVO: Elucidar la base molecular de la deficiencia MMR en pacientes con sospecha de SL sin mutación germinal identificada en genes MMR. OBJETIVOS ESPECÍFICOS: Refinar el análisis de genes MMR incluyendo regiones promotoras. Estudiar la contribución de mutaciones en MUTYH a LLS. Estudiar la contribución relativa de mutaciones germinales y somáticas en otros genes asociados a CCR. PACIENTES Y MÉTODOS: Hemos analizado una serie de 260 pacientes con sospecha de SL, 34 tenían tumores MLH1 metilados y 226 eran LLS (BRAF wildtype, sin metilación en MLH1 y MMR wildtype). La secuenciación del promotor en genes MMR se hizo por Sanger. Los análisis de metilación por múltiples técnicas incluyendo análisis de curvas de disociación (MCA) específica de metilación, MLPA específico de metilación, secuenciación con bisulfito o pirosecuenciación. Las VSDs en MSH2 se estudiaron por análisis multifactoriales y de cDNA. Las variantes patogénicas Españolas de MUTYH se analizaron por Sanger o MCA y otros genes asociados a CCR se estudiaron por secuenciación masiva con un panel del subexoma. RESULTADOS Y CONCLUSIONES: En LLS el estudio de metilación somática en tumores MSH2- y/o MSH6- no ayuda a descartar pacientes con SL. Epimutaciones constitucionales en MLH1 representan alrededor del 2% del SL. La evaluación de la patogenicidad de las VUS en MSH2 permitió su re-clasificación en la mayoría (90%). Mutaciones bialélicas germinales en MUTYH son responsables de ~3% de LLS. Mutaciones en FAN1 podrían ser responsables de un 10% del LLS. La combinación del análisis germinal y somático de mutaciones asociadas a CCR por medio de paneles de subexomas es útil para elucidar la base molecular del LLS. |
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