Estudi de variants de significat desconegut en la síndrome de Lynch
[cat] La síndrome de Lynch és la síndrome hereditària de predisposició al càncer colorectal més freqüent, i està causada per mutacions germinals en els gens reparadors MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2. L'anàlisi mutacional dels gens reparadors és moltes vegades no informatiu, degut a la detecció de vari...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2013 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de la UB |
| OAI Identifier: | oai:diposit.ub.edu:2445/36646 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/2445/36646 http://hdl.handle.net/10803/109115 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Càncer colorectal Genètica molecular Colorectal cancer Molecular genetics |
| Sumario: | [cat] La síndrome de Lynch és la síndrome hereditària de predisposició al càncer colorectal més freqüent, i està causada per mutacions germinals en els gens reparadors MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2. L'anàlisi mutacional dels gens reparadors és moltes vegades no informatiu, degut a la detecció de variants de significat desconegut (VSD). Aquestes variants representen fins a un 30% de les alteracions detectades i és especialment complicat predir el seu efecte funcional, ja que podran interferir en el correcte processament del mRNA o en la funció de la proteïna. La identificació de VSD suposa una limitació important per a la correcta avaluació del risc de predisposició al càncer. L'objectiu d'aquesta tesi és avaluar l'impacte funcional de les VSD detectades en els gens MLH1 i PMS2 en pacients amb sospita de síndrome de Lynch. Per això hem fet estudis a nivell de splicing del mRNA, d'expressió de mRNA i proteïna, així com assaigs funcionals de reparació i estudis de localització subcel•lular. Els resultats aquí recollits permeten classificar un 81,2% de totes les VSD analitzades, el 56% s'han classificat com patogèniques i el 25% com probablement neutrals. Cal destacar, que dues de les VSD analitzades i que es van detectar amb una elevada prevalença en la nostra població, han estat caracteritzades com les primeres mutacions fundadors en el gen MLH1 identificades a Espanya, presentant una penetrància moderada. També proposem un algoritme d'estudi de variants que permeti integrar i prioritzar les diferents tècniques fins a la caracterització funcional. La classificació d'aquestes VSD ens ha permès millorar l'assessorament genètic d'aquestes famílies, permetent l'estudi predictiu de familiars de risc, així com la personalització de mesures de prevenció i seguiment apropiats. |
|---|