Nuevos tratamientos en esteatohepatitis no alcohólica experimental. Combinación de estatinas y antagonistas del receptor A de endotelina para la recuperación del fenotipo alterado de las células del sinusoide hepático

L'esteatohepatitis no alcohòlica (NASH) és un trastorn hepàtic crònic comú als països desenvolupats, conseqüència de l'acumulació excessiva de lípids en els hepatòcits i associat a les complicacions clíniques provocades per la hipertensió portal (HP). Els primers estadis de NASH s'ass...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Bravo Garmendia, Miren
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2020
País:España
Institución:Universitat Autònoma de Barcelona
Repositorio:Dipòsit Digital de Documents de la UAB
Idioma:español
OAI Identifier:oai:ddd.uab.cat:242991
Acceso en línea:https://ddd.uab.cat/record/242991
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Esteatohepatitis no alcohòlica
Estatines
Esteatihepatitis no alcohólica
Non-alcoholic steatohepatitis
Estatinas
Statins
Ambrisentan
Ciències de la Salut
id ES_e2cb34bf33a650e57662b2ec18a417ed
oai_identifier_str oai:ddd.uab.cat:242991
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv Nuevos tratamientos en esteatohepatitis no alcohólica experimental. Combinación de estatinas y antagonistas del receptor A de endotelina para la recuperación del fenotipo alterado de las células del sinusoide hepático
title Nuevos tratamientos en esteatohepatitis no alcohólica experimental. Combinación de estatinas y antagonistas del receptor A de endotelina para la recuperación del fenotipo alterado de las células del sinusoide hepático
spellingShingle Nuevos tratamientos en esteatohepatitis no alcohólica experimental. Combinación de estatinas y antagonistas del receptor A de endotelina para la recuperación del fenotipo alterado de las células del sinusoide hepático
Bravo Garmendia, Miren
Esteatohepatitis no alcohòlica
Estatines
Esteatihepatitis no alcohólica
Non-alcoholic steatohepatitis
Estatinas
Statins
Ambrisentan
Ciències de la Salut
title_short Nuevos tratamientos en esteatohepatitis no alcohólica experimental. Combinación de estatinas y antagonistas del receptor A de endotelina para la recuperación del fenotipo alterado de las células del sinusoide hepático
title_full Nuevos tratamientos en esteatohepatitis no alcohólica experimental. Combinación de estatinas y antagonistas del receptor A de endotelina para la recuperación del fenotipo alterado de las células del sinusoide hepático
title_fullStr Nuevos tratamientos en esteatohepatitis no alcohólica experimental. Combinación de estatinas y antagonistas del receptor A de endotelina para la recuperación del fenotipo alterado de las células del sinusoide hepático
title_full_unstemmed Nuevos tratamientos en esteatohepatitis no alcohólica experimental. Combinación de estatinas y antagonistas del receptor A de endotelina para la recuperación del fenotipo alterado de las células del sinusoide hepático
title_sort Nuevos tratamientos en esteatohepatitis no alcohólica experimental. Combinación de estatinas y antagonistas del receptor A de endotelina para la recuperación del fenotipo alterado de las células del sinusoide hepático
dc.creator.none.fl_str_mv Bravo Garmendia, Miren
author Bravo Garmendia, Miren
author_facet Bravo Garmendia, Miren
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Martell Perez-Alcalde, Maria Nieves
Genescà Ferrer, Joan
Meseguer Navarro, Anna
dc.subject.none.fl_str_mv Esteatohepatitis no alcohòlica
Estatines
Esteatihepatitis no alcohólica
Non-alcoholic steatohepatitis
Estatinas
Statins
Ambrisentan
Ciències de la Salut
topic Esteatohepatitis no alcohòlica
Estatines
Esteatihepatitis no alcohólica
Non-alcoholic steatohepatitis
Estatinas
Statins
Ambrisentan
Ciències de la Salut
description L'esteatohepatitis no alcohòlica (NASH) és un trastorn hepàtic crònic comú als països desenvolupats, conseqüència de l'acumulació excessiva de lípids en els hepatòcits i associat a les complicacions clíniques provocades per la hipertensió portal (HP). Els primers estadis de NASH s'associen a la disfunció endotelial, on la incapacitat de l'endoteli per a produir vasodilatació en resposta a un augment del flux, es tradueix en un increment de la resistència intrahepàtica, augmentant la pressió portal (PP) fins i tot en absència de fibrosi. En aquest context, l'objectiu general d'aquesta tesi doctoral, composta per dos estudis, va ser caracteritzar la desdiferenciació de les cèl·lules endotelials sinusoidals (LSEC) a un fenotip disfuncional, juntament amb avaluar noves estratègies terapèutiques que puguin restablir el fenotip sa de les cèl·lules del sinusoide hepàtic en el marc de NASH. En el primer estudi vam demostrar que la desdiferenciació de les LSEC és responsable del perfil sinusoidal contràctil que condueix a l'activació i contracció de les cèl·lules hepàtiques estrellades (HSC) en NASH primerenca. A més, vam demostrar que les estatines confereixen vasoprotecció a través de la recuperació del fenotip funcional de les LSEC, ajudant així a la inactivació de les HSC i millorant la HP. En el segon estudi analitzem l'efecte de combinar les estatines, en concret atorvastatina amb ambrisentan, un antagonista del receptor A d'endotelina. Vam mostrar com l'ambrisentan inhibeix tant la proliferació com la resposta contràctil de les HSC, de manera que la combinació dels mecanismes de tots dos fàrmacs permet una major reducció de la PP que l'aconseguida per cadascun dels tractaments en monoteràpia. En conjunt, els resultats de tots dos estudis suggereixen que la combinació d'atorvastatina i ambrisentan restableix el fenotip sinusoidal funcional, millorant la HP en estadis inicials de NASH.
publishDate 2020
dc.date.none.fl_str_mv 2
2020-01-01
2020
2020-01-01
dc.type.none.fl_str_mv Tesi doctoral
http://purl.org/coar/resource_type/c_db06
VoR
http://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85
dc.type.openaire.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
dc.identifier.none.fl_str_mv https://ddd.uab.cat/record/242991
url https://ddd.uab.cat/record/242991
dc.language.none.fl_str_mv Español
spa
language_invalid_str_mv Español
language spa
dc.rights.none.fl_str_mv open access
http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.rights.openaire.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
rights_invalid_str_mv open access
http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Dipòsit Digital de Documents de la UAB
instname:Universitat Autònoma de Barcelona
instname_str Universitat Autònoma de Barcelona
reponame_str Dipòsit Digital de Documents de la UAB
collection Dipòsit Digital de Documents de la UAB
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869422442953310208
spelling Nuevos tratamientos en esteatohepatitis no alcohólica experimental. Combinación de estatinas y antagonistas del receptor A de endotelina para la recuperación del fenotipo alterado de las células del sinusoide hepáticoBravo Garmendia, MirenEsteatohepatitis no alcohòlicaEstatinesEsteatihepatitis no alcohólicaNon-alcoholic steatohepatitisEstatinasStatinsAmbrisentanCiències de la SalutL'esteatohepatitis no alcohòlica (NASH) és un trastorn hepàtic crònic comú als països desenvolupats, conseqüència de l'acumulació excessiva de lípids en els hepatòcits i associat a les complicacions clíniques provocades per la hipertensió portal (HP). Els primers estadis de NASH s'associen a la disfunció endotelial, on la incapacitat de l'endoteli per a produir vasodilatació en resposta a un augment del flux, es tradueix en un increment de la resistència intrahepàtica, augmentant la pressió portal (PP) fins i tot en absència de fibrosi. En aquest context, l'objectiu general d'aquesta tesi doctoral, composta per dos estudis, va ser caracteritzar la desdiferenciació de les cèl·lules endotelials sinusoidals (LSEC) a un fenotip disfuncional, juntament amb avaluar noves estratègies terapèutiques que puguin restablir el fenotip sa de les cèl·lules del sinusoide hepàtic en el marc de NASH. En el primer estudi vam demostrar que la desdiferenciació de les LSEC és responsable del perfil sinusoidal contràctil que condueix a l'activació i contracció de les cèl·lules hepàtiques estrellades (HSC) en NASH primerenca. A més, vam demostrar que les estatines confereixen vasoprotecció a través de la recuperació del fenotip funcional de les LSEC, ajudant així a la inactivació de les HSC i millorant la HP. En el segon estudi analitzem l'efecte de combinar les estatines, en concret atorvastatina amb ambrisentan, un antagonista del receptor A d'endotelina. Vam mostrar com l'ambrisentan inhibeix tant la proliferació com la resposta contràctil de les HSC, de manera que la combinació dels mecanismes de tots dos fàrmacs permet una major reducció de la PP que l'aconseguida per cadascun dels tractaments en monoteràpia. En conjunt, els resultats de tots dos estudis suggereixen que la combinació d'atorvastatina i ambrisentan restableix el fenotip sinusoidal funcional, millorant la HP en estadis inicials de NASH.La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) es un trastorno hepático crónico común en los países desarrollados, consecuencia de la acumulación excesiva de lípidos en los hepatocitos y asociado a las complicaciones clínicas provocadas por la hipertensión portal (HP). Los primeros estadios de NASH se asocian a la disfunción endotelial, donde la incapacidad del endotelio para producir vasodilatación en respuesta a un aumento del flujo, se traduce en un incremento de la resistencia intrahepática, aumentando la presión portal (PP) incluso en ausencia de fibrosis. En este contexto, el objetivo general de esta tesis doctoral, compuesto por dos estudios, es caracterizar la desdiferenciación de las células endoteliales sinusoidales (LSEC) a un fenotipo disfuncional, junto con evaluar nuevas estrategias terapéuticas que puedan reestablecer el fenotipo sano de las células del sinusoide hepático en el marco de NASH. En el primer estudio mostramos que la desdiferenciación de las LSEC es responsable del perfil sinusoidal contráctil que conduce a la activación y contracción de las células hepáticas estrelladas (HSC) en NASH temprana. Además, demostramos que las estatinas confieren vasoprotección a través de la recuperación del fenotipo funcional de las LSEC, ayudando así a la inactivación de las HSC y mejorando la HP. En el segundo estudio analizamos el efecto de combinar las estatinas, en concreto atorvastatina, con ambrisentan, un antagonista del receptor A de endotelina. Mostramos cómo el ambrisentan inhibe tanto la proliferación como la respuesta contráctil de las HSC, de forma que la combinación de los mecanismos de ambos fármacos permite una mayor reducción de la PP que la alcanzada por cada uno de los tratamientos en monoterapia. En conjunto, los resultados de ambos estudios sugieren que la combinación de atorvastatina y ambrisentan restablece el fenotipo sinusoidal funcional, mejorando la HP en estadios tempranos de NASH.Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is a common chronic liver disease in developed countries, consequence of excessive accumulation of lipids in hepatocytes and associated with clinical complications induced by portal hypertension (PH). Early stages of NASH are associated with endothelial dysfunction. The inability of the endothelium to produce vasodilation in response to increased flow results in increased intrahepatic resistance and portal pressure (PP), even in the absence of fibrosis. In this context, the general objective of this thesis, which consists of two studies, is to characterize the dedifferentiation of sinusoidal endothelial cells (LSEC) to a dysfunctional phenotype, together with evaluating new therapeutic strategies to restore the sinusoidal cells healthy phenotype in the field of NASH. In the first study, we show that the dedifferentiation of LSEC is responsible for the contractile sinusoidal profile that leads to the activation and contraction of hepatic stellate cells (HSC) in early NASH. Furthermore, we demonstrate that statins confer vasoprotection through the LSEC functional phenotype recovery, thus contributing to HSC inactivation and improving the PH. In the second study we analysed the effect of combining statins, specifically atorvastatin, with ambrisentan, an endothelin receptor A antagonist. We show that ambrisentan inhibits both the proliferation and the contractile response of HSC, so that the combination of the mechanisms of both drugs allows a greater reduction of PP than that achieved by each of the treatments in monotherapy. Taken together, the results of both studies suggest that the combination of atorvastatin and ambrisentan restores the functional sinusoidal phenotype, improving PH in early stages of NASH.Martell Perez-Alcalde, Maria NievesGenescà Ferrer, JoanMeseguer Navarro, Anna 22020-01-0120202020-01-01Tesi doctoralhttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06VoRhttp://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttps://ddd.uab.cat/record/242991reponame:Dipòsit Digital de Documents de la UABinstname:Universitat Autònoma de BarcelonaEspañolspaopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/openAccessoai:ddd.uab.cat:2429912026-06-06T12:50:31Z
score 15,301603

Similares en LA Referencia