Approach to personalized medicine in endometrial cancer for the control of recurrent disease
El càncer d’endometri (CE) és el segon càncer ginecològic més freqüent a tot el món. En general, la majoria de les pacients es diagnostiquen en les primeres etapes de la malaltia amb una taxa de supervivència global a 5 anys del 95%. Tanmateix, aquest percentatge disminueix dràsticament quan les pac...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2022 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/688059 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/688059 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Càncer d’endometri Cáncer de endometrio Endometrial cancer Biomarcadors Biomarcadores Biomarkers Recurrència Recurrencia Recurrence Ciències de la Salut 618 |
| Sumario: | El càncer d’endometri (CE) és el segon càncer ginecològic més freqüent a tot el món. En general, la majoria de les pacients es diagnostiquen en les primeres etapes de la malaltia amb una taxa de supervivència global a 5 anys del 95%. Tanmateix, aquest percentatge disminueix dràsticament quan les pacients són diagnosticades amb metàstasis regionals fins al 69%, o amb metàstasis distants fins el 17% de supervivència. Encara que la cirurgia com a tractament primari és molt eficaç en aquells casos en els que el tumor està localitzat, és ineficaç quan el tumor es troba fora de l’úter. A més, els tractaments adjuvants actuals no són específics pel CE i no funcionen bé. El maneig de les pacients amb CE es decideix en base a les característiques clinicopatològiques i moleculars del tumor, que són la base del sistema d’estratificació del risc. Tot i això, aquesta classificació no és perfecte i, conseqüentment, hi ha un percentatge de casos que pateixen recurrència independentment del grup de risc identificat al pacient. En conjunt, hi ha un desconeixement clínic en la identificació de pacients que patiran una recurrència després del tractament primari i adjuvant, i també hi ha una falta en la identificació de nous tractaments per aquells casos amb risc elevat on la quimioteràpia, la teràpia més agressiva, no és capaç d’inhibir l’evolució del tumor. Aquesta tesi s’ha dividit en dues parts. D’una banda, hem identificat biomarcadors proteics en el teixit primari per predir la recurrència en pacients de CE amb risc intermig i elevat. En la fase de descobriment hem identificat 439 proteïnes en la histologia endometrioide i 56 proteïnes en la histologia serosa per predir la recurrència a través de proteòmica no dirigida. L’anàlisi in silico mitjançant bases de dades online ens ha confirmat l’ús potencial de 2 d’aquests biomarcadors per a predir la recurrència. Entre les proteïnes identificades, hem generat una llista de 58 proteïnes que hem analitzat en el teixit primari en una cohort independent de 129 pacients a través de proteòmica dirigida. En total, hem verificat l’ús de 4 proteïnes com a biomarcadors potencials en CE per a predir la recurrència. D’altra banda, hem realitzat un estudi preclínic utilitzant una cohort de 15 xenografts derivats de pacients (PDX) de CE per avaluar la toxicitat i l’eficàcia de SYD985 i niraparib, en monoteràpia i en combinació, com a nous tractaments per a pacients de CE amb risc elevat. El tractament dirigit contra HER2 (SYD985) ha estat capaç de reduir el creixement tumoral en un 33% dels PDX analitzats, mentre que la combinació amb la via PPAR (niraparib) ha resultat en una excel·lent combinació per les pacients de CE amb risc elevat, sobretot les pacients que expressen HER2 al tumor. Específicament, un 60% de les pacients ha aconseguit una resposta completa. En conclusió, s’espera que els resultats d’aquesta tesis millorin la detecció de les pacients amb CE amb elevat risc de recurrència i que proporcionin noves alternatives pel tractament d’aquestes pacients. A més, també s’espera que la millora en el maneig de les pacients amb CE de risc elevat, redueixi la mortalitat i la morbiditat associades a aquesta malaltia. |
|---|