| Summary: | La enfermedad de Alzheimer (AD, del inglés Alzheimer's disease) es la enfermedad neurodegenerativa más prevalente a nivel mundial y se espera que su incidencia aumente vertiginosamente en los próximos años. La característica clínica más destacable es el deterioro cognitivo que sufren los pacientes. La corteza entorrinal (EC, del inglés entorhinal cortex) es una región muy tempranamente afectada en la AD, lo que, sumado a su importancia en la codificación y consolidación de la memoria, la convierten en una región de especial interés para su estudio. Se sabe que la patología en la EC empieza hasta unos 20 años antes de la aparición de los síntomas clínicos, por lo que existe una amplia ventana temporal para la investigación de cara a avanzar hacia una terapia temprana de la AD. En la presente Tesis Doctoral se ha abordado el estudio de la EC humana en tejido post mortem (N = 40) desde dos importantes perspectivas metodológicas: la estereológica y la proteómica. Con la primera se ha constatado la alteración de dicha región respecto a la reducción del volumen, y la afectación diferencial de las poblaciones neuronales, microgliales y astrogliales. Además, estos cambios han sido analizados de forma específica por capas para poder contextualizar estas alteraciones desde un enfoque conectómico y prionoide. Por otra parte, mediante abordajes proteómicos, se ha analizado el perfil de proteínas de la EC con el fin de arrojar luz en los cambios que subyacen a la enfermedad y encontrar posibles biomarcadores que puedan, en última instancia, conseguir un diagnóstico y tratamiento más tempranos. De esta manera, destacamos la regulación al alza de las proteínas S100A6, PPR1B1B, BAG3, PRDX6 y ANXA2; y la regulación a la baja de GSK3B, SYN1, DLG4, RAB3A, HSP90AA1 y PTK2B. Hasta donde sabemos, este estudio es el primero que combina análisis estereológicos específicos por capas de poblaciones neuronales y gliales, en paralelo con el análisis proteómico en la EC humana. Nuestros resultados han demostrado que hay diferencias en la afectación tanto de las poblaciones celulares como de la patología causada por los depósitos de ß-amiloide y Tau según las distintas capas de la EC. Además, se ha puesto de manifiesto que la sinaptogénesis es la vía de señalización más alterada en la EC humana en la AD, y que son varias las proteínas que apuntan a tener un papel potencial en la enfermedad por su implicación con las células gliales y/o con la patología de ß-amiloide y Tau, estando involucradas en procesos como la transmisión sináptica, la neuroinflamación, el aclaramiento de moléculas patológicas y los procesos de estrés oxidativo.
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